Methylmalonyl-CoA
chemische Verbindung
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Methylmalonyl-Coenzym A, kurz Methylmalonyl-CoA, ist eine organische chemische Verbindung. Sie ist ein Thioester – aus Coenzym A und Methylmalonsäure – sowie eine Carbonsäure. In der Biochemie wird auch das Anion der Carbonsäure als Methylmalonyl-CoA bezeichnet. Der Thioester tritt als Zwischenprodukt beim Abbau von Fettsäuren mit ungerader Anzahl von Kohlenstoff-Atomen[2] sowie einiger Aminosäuren[3] auf. Das beim Abbau von Methylmalonyl-CoA gebildete Produkt Succinyl-CoA entsteht im Metabolismus auch im Citratzyklus; die Reaktion mit Guanosindiphosphat (GDP) und freiem Phosphat wird von der Succinyl-CoA-Synthetase katalysiert und liefert das zum ATP analoge energiereiche Guanosintriphosphat (GTP).
| Strukturformel | |||||||||||||
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| Allgemeines | |||||||||||||
| Name | Methylmalonyl-CoA | ||||||||||||
| Summenformel | C25H40N7O19P3S | ||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||
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| Eigenschaften | |||||||||||||
| Molare Masse | 867,6 g·mol−1 | ||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||
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| Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | |||||||||||||
Biosynthese und Stoffwechsel
Methylmalonyl-CoA kann auf zwei Wegen synthetisiert werden:
- Aus Propionyl-CoA: Methylmalonyl-CoA entsteht im Körper bei der Umwandlung von Propionyl-CoA, das aus Fettsäuren mit ungerader Anzahl von C-Atomen entsteht, in Succinyl-CoA, das im Citratzyklus weiterreagiert. Die Bildungsreaktion aus Propionyl-CoA wird durch die Propionyl-CoA-Carboxylase in einer Biotin-abhängigen Carboxylierung katalysiert. Es entsteht zunächst das D-Enantiomer. Die Methylmalonyl-CoA-Racemase katalysiert die Isomerisierung von D-Methylmalonyl-CoA zu L-Methylmalonyl-CoA. Dieses Zwischenprodukt wird durch die L-Methylmalonyl-CoA-Mutase zum Succinyl-CoA umgesetzt. Die Reaktion benötigt Vitamin-B12 als Kofaktor.[2] Beim Abbau einiger Aminosäuren wie Isoleucin, Valin, Methionin und Threonin entsteht ebenfalls Propionyl-CoA, das über den identischen Abbauweg wie bei Fettsäuren über Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA umgesetzt wird.[3] Des Weiteren kann Propionyl-CoA auch aus Propionsäure gebildet werden, welche Bakterien im Darm produzieren.[4]
- Aus Methylmalonsäure: Das mitochondriale Enzym Acyl-CoA-Synthetase-Familienmitglied 3 (ACSF3) katalysiert die Thioesterifizierung von Methylmalonsäure mit Coenzym A (CoA), um Methylmalonyl-CoA zu bilden.[5]
Pathobiochemie
Methylmalonazidurie
Defekte der L-Methylmalonyl-CoA-Mutase oder ausgeprägter Vitamin-B12-Mangel können zur Methylmalonazidurie führen, die über eine Akkumulation von Methylmalonyl-CoA zu toxischen Effekten führt.[3] Methylmalonyl-CoA trägt auch als Donor für die pathologische posttranslationale Modifikation der Lysinmethylmalonylierung, vermutlich in stärkerem Maße als die Methylmalonsäure selbst, zur Erkrankung bei.[6] Unbehandelt kann die Erkrankung innerhalb kürzester Zeit zu schweren Schädigungen des Gehirns oder zum Tode führen.
Kombinierte Malon- und Methylmalonazidurie (CMAMMA)
Bei der kombinierten Malon- und Methylmalonazidurie (CMAMMA) führen Mutationen im ACSF3-Gen zu einer Funktionsstörung des mitochondrialen Enzyms Acyl-CoA-Synthetase-Familienmitglied 3 (ACSF3), wodurch die Umwandlung von Methylmalonsäure in Methylmalonyl-CoA und dessen Einspeisung in den Citratzyklus beeinträchtigt wird.[7][8] Die Folge ist eine Akkumulation von Methylmalonsäure, verringerte Spiegel von Methylmalonyl-CoA und eine im Vergleich zu gesunden Kontrollgruppen verminderte Lysinmethylmalonylierung.[6]