Navepegritid
Präparat des C‑Typ‑natriuretischen Peptids (CNP) zur Behandlung von Kindern mit Achondroplasie
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Navepegritid (Handelsname Yuviwel) ist eine lang wirksame Form des natriuretischen Peptids vom Typ C (CNP) zur Behandlung von Kindern mit Achondroplasie, einer Form des genetisch bedingten Kleinwuchses. Das Präparat ist ein Prodrug und wird einmal wöchentlich subkutan verabreicht.
| Navepegritid (INN)[1] | ||
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| Andere Namen |
ACP-015 | |
| Bezeichner | ||
| Externe IDs |
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| Arzneistoffangaben | ||
| DrugBank | DB17824 | |
Die zugrunde Herstellungstechnologie des Wirkstoffs ermöglicht eine kontrollierte, kontinuierliche Freisetzung des aktiven CNPs über einen Zeitraum von einer Woche und erlaubt so bei einmal wöchentlicher Gabe eine kontinuierliche systemische Exposition zur Behandlung von Kindern mit Achondroplasie. Ermöglicht wird dies durch die sehr lange Plasmahalbwertszeit (t1/2) von Navepegritid von ca. 120 Stunden gegenüber dem nativen CNP mit einer t1/2 von 2–3 Minuten.[4][5]
Klinische Daten zur wöchentlichen Therapie mit Navepegritid belegen gegenüber Placebo eine Steigerung des Längenwachstums sowie Verbesserungen der Körperproportionen und der Lebensqualität über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 104 Wochen. Das Sicherheitsprofil zeichnet sich durch überwiegend milde bis moderate unerwünschte Ereignisse (AEs) aus, darunter nur selten auftretende Reaktionen an der Injektionsstelle (Rate von 0,35 ISRs pro Personenjahr, das entspricht etwa einer ISR pro drei Behandlungsjahre). Während bei einmal täglich verabreichten CNP-Analoga vorübergehende Blutdruckabfälle beobachtet wurden, traten unter der Behandlung mit Navepegritid keine symptomatischen Hypotonien auf.[6][7][8]
Eigenschaften
Navepegritid wird mithilfe der TransCon-Technologie („transiente Konjugation“) hergestellt. Diese Technologie bindet den unmodifizierten Wirkstoff vorübergehend über einen spezifischen TransCon-Linker an einen inerten Träger, hier an eine zwei verzweigte Methoxypolyethylenglykol-Ketten (mPEG) enthaltende Struktur. Die Aminosäuresequenz der CNP-Einheit ist identisch mit der 38 Aminosäuren langen Sequenz 89–126 des humanen CNP.[8] In gebundener Form ist der Wirkstoff inaktiv und vor Rezeptorbindung, renaler Clearance sowie proteolytischem Abbau geschützt. Nach subkutaner Applikation wird unter physiologischen Bedingungen (abhängig von pH-Wert und Temperatur) der unveränderte Wirkstoff kontinuierlich und vorhersehbar freigesetzt.[4]
Die Aminosäurensequenz ist:
LQEHPNARKY KGANKKGLSK GCFGLKLDRI GSMSGLGC
Zwei Cysteinreste in den Positionen 22 und 38 (unterstrichen) bilden eine Disulfidbrücke, wodurch ein zyklisches Peptid entsteht. Am Lysin in Position 26 (rot) sind über das Linkermolekül die mPEG-Ketten verbunden. Eine vergleichbare therapeutische Form des CNP ist Vosoritid, das seit 2021 zugelassen ist (seit 2023 für Patienten ab dem Alter von 4 Monaten) und täglich verabreicht wird.[9]
Die TransCon-Technologie wird auch bei den Wirkstoffen Lonapegsomatropin (langwirksames Wachstumshormon bei Wachstumsstörungen von Kindern) und Palopegteriparatid (Behandlung des chronischem Hypoparathyreoidismus) verwendet.[10][11]
Wirkmechanismus
Navepegritid entfaltet seine physiologischen und systemischen Effekte durch eine kontinuierliche Freisetzung von C-Typ-natriuretischem Peptid (CNP) und eine daraus resultierende dauerhafte systemische Exposition (t1/2 ~120 Stunden). Das freigesetzte CNP aktiviert den Natriuretischen-Peptid-Rezeptor B (NPR-B) in verschiedenen Geweben und wirkt dadurch kontinuierlich der konstitutiv aktiven FGFR3-Signalübertragung, die der Achondroplasie zugrunde liegt, entgegen.[4]
Im Knochengewebe ist CNP ein positiver Regulator des enchondralen Knochenwachstums, indem es über die Aktivierung von NPR-B die cGMP-Produktion stimuliert. Dies führt zur Hemmung des MAP-Kinase-Signalwegs downstream von FGFR3 und fördert die Differenzierung von Chondrozyten (Abb. 1).[12][13][14][15][16]
Für das Muskelgewebe wird angenommen, dass CNP zusätzliche Effekte entfalten könnte, darunter eine Verbesserung der muskulären Ausdauer und Kraft. Diese Effekte gelten derzeit als hypothetisch und sind Gegenstand weiterer Untersuchungen.[6][17][18]
Klinische Entwicklung
Die ApproaCH-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase 2b-Studie, in der 84 Kinder im Alter von 2 bis 11 Jahren mit genetisch bestätigter Achondroplasie einmal wöchentlich 100 µg/kg Navepegritid oder Placebo subkutan erhielten. Der primäre Endpunkt war die annualisierte Wachstumsgeschwindigkeit (AGV) nach 52 Wochen. Die Studie zeigte, dass Navepegritid zu einer statistisch signifikant höheren AGV im Vergleich zu Placebo führte (Differenz 1,49 cm/Jahr; 95 % CI, 1,05–1,93; P < 0,001). Darüber hinaus wurden verbesserte radiografische Parameter der unteren Extremitäten (Femorotibialwinkel, mechanische Achsenabweichung, Fibula-zu-Tibia-Längenverhältnis) beobachtet. Zudem zeigten sich positive Veränderungen in patientenberichteten Ergebnissen, erfasst mithilfe des Achondroplasia Child Experience Measure (ACEM), ein standardisierter Fragebogen zur Bewertung körperlicher Funktionen und krankheitsbezogener Alltagserfahrungen bei Kindern mit Achondroplasie. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Navepegritid nicht nur das Längenwachstum, sondern auch Aspekte der Skelettausrichtung und der körperlichen Funktion verbessern kann.[6]
In der offenen Verlängerungsphase der Studie konnten die beobachteten Effekte unter fortgesetzter Behandlung bestätigt werden. Die erhöhte annualisierte Wachstumsgeschwindigkeit blieb über einen Zeitraum von bis zu 104 Wochen erhalten. Kinder, die nach der Doppelblindphase von Placebo auf Navepegritid umgestellt wurden, zeigten ebenfalls eine Zunahme der Wachstumsgeschwindigkeit, die mit den zuvor unter aktiver Behandlung beobachteten Effekten vergleichbar war. Darüber hinaus deuten die Daten darauf hin, dass Verbesserungen in Körpergrößen-Z-Scores und Körperproportionen auch über 104 Wochen hinweg bestehen blieben.[7]
Nebenwirkungen
In der ApproaCH-Studie wurde Navepegritid insgesamt gut vertragen. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Navepegritid war vergleichbar mit dem von Placebo, wobei die meisten unerwünschten Ereignisse (AEs) mild oder moderat waren und keine behandlungsbedingten schweren Nebenwirkungen auftraten. Zu den am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignissen gehörten Fieber, Infekte der oberen Atemwege, Mittelohrentzündungen, Erbrechen und Kopfschmerzen. Selten beobachtet wurden Reaktionen an der Injektionsstelle (ISRs) (0,41 ISRs pro Patientenjahr in Woche 52), diese waren überwiegend mild und vorübergehend und erforderten keine Anpassung der Behandlung. Auch die bei einmal täglich verabreichten CNP-Analoga beobachteten vorübergehenden Blutdruckabfälle (symptomatische Hypotonien), traten unter der Behandlung mit Navepegritid nicht auf.[6][7][8]
Über bis zu 104 Wochen blieb das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil konsistent ohne neue Sicherheitssignale, bei gleichzeitig abnehmender Rate an Reaktionen an der Injektionsstelle (0,35 ISRs pro Patientenjahr in Woche 104).[7]
Zulassungsstatus
In den USA wurde der Wirkstoff unter dem Handelsnamen Yuviwel im Februar 2026 von der FDA zur Erhöhung des Längenwachstums bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren mit Achondroplasie und offenen Epiphysen zugelassen.[8]
Ein Zulassungsantrag bei der Europäischen. Arzneimittelagentur (EMA) ist anhängig (Stand Mai 2025).[19]