Shearinin D
chemische Verbindung
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Shearinin D ist ein in Pilzen natürlich vorkommender Sekundärmetabolit und gehört, wie einige andere natürlich vorkommende Sekundärmetaboliten auch, den Indol-Diterpenen (IDT) an.[2]
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| Strukturformel | ||||||||||
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| Allgemeines | ||||||||||
| Name | Shearinin D | |||||||||
| Andere Namen |
(1S,4R,5S,16R,17S,23S,26S,30R) -17,26-Dihydroxy- 4,5,13,13,15,15,31,31- octamethyl-14,32,33- trioxa-7azanonacyclo [28.2.1.01,27.04,26.05, 23.06,21.08,20.010,18.011,16] tritriaconta-6(21),8,10(18),11,19,27- hexaen-29-one | |||||||||
| Summenformel | C37H45NO6 | |||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||
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| Eigenschaften | ||||||||||
| Molare Masse | 599,8 g·mol−1 | |||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||
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| Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | ||||||||||
Vorkommen und Biosynthese
Erstmals isoliert wurde Shearinin D aus dem Pilz Penicillium janthinellum, welcher unter anderem aus der Mangrovenpflanze Aegicceras corniculatum (auch „Flussmangrove“ genannt) gewonnen werden konnte.[3] Shearinin D wird natürlicherweise von verschiedenen Arten der Gattung Penicillium und deren teleomorphen Formen (Eupenicillium) gebildet.[4] Es handelt sich um klassische Produzenten von Indol-Diterpenoiden (Indol-Diterpen-Alkaloide), darunter auch verwandte Stoffe wie Paspalin, Paspallinin und andere Shearinine.[5] Diese Verbindungen entstehen durch die Verknüpfung von Indol-Derivaten mit Farnesylpyrophosphat (FPP), Geranylgeranylpyrophosphat (GGPP) oder anderen Isoprenoiden und werden häufig in Pilzen gebildet.[2]
Die Biosynthese von Shearinin D wurde mithilfe eines heterologen Expressionssystems in Aspergillus oryzae detailliert untersucht.[6] Der Prozess basiert auf der Aktivität von mehreren Genen aus dem sogenannten Jan-Gencluster.[6]
Struktur
Shearinin D besitzt ein komplexes polycyclisches Gerüst, das durch mehrere enzymatisch katalysierte Schritte entsteht, darunter Prenylierungen und oxidative Zyklisierungen.[6] Zusätzlich enthält die Struktur mehrere funktionelle Gruppen wie Hydroxygruppen und Ethergruppen, die durch nachgeschaltete Oxidationen eingeführt werden.[6] Die Struktur weist somit sowohl aromatische als auch aliphatische Elemente auf und kombiniert ein indolisches Stickstoffatom mit einem hochgradig oxygenierten Kohlenstoffgerüst.[6]
Biochemische Aktivität
Obwohl Shearinin D noch nicht vollständig pharmakologisch charakterisiert ist, zeigen viele Verbindungen dieser Stoffklasse neuroaktive Eigenschaften (z. B. Modulation ionischer Kanäle), zytotoxische Effekte, eine antimikrobielle Wirkung oder Mykotoxizität.[7]
Wirkung auf Nervenzellen
Shearinin D besitzt die Fähigkeit in vitro die BKCa-Kanäle zu blockieren, die zentral für neuronale Signalweiterleitung sind.[4] Diese Eigenschaft ist essenziell für die Therapie von neurologischen Erkrankungen wie Epilepsie, Hypertonie und erektiler Dysfunktion.[8] Es wird vermutet, dass Shearinin D den Abfluss von Kalium blockiert, wodurch die Zelle länger elektrisch erregt bleibt.[8]
Bislang fehlen in-vivo-Studien, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Shearinin D, insbesondere in Bezug auf die Selektivität gegenüber gesunden Zellen und die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke aufzeigen.[8]
Wirkung auf Krebszellen
Shearinin D zeigt in Labortests die Fähigkeit Apoptose in menschlichen Leukämiezellen (HL-60) zu induzieren.[9] Die Wirkung von Shearinin D beruht vor allem auf der Störung der Mitochondrien.[9] Dabei kann das Molekül die Mitochondrienmembran destabilisieren, was zur Freisetzung von Cytochrom C führt – einem Protein, das die Aktivierung einer Kaskade von Enzymen, den sogenannten Caspasen, auslöst. Caspasen sind spezialisierte Proteasen, die die Zellstruktur gezielt abbauen und so den Zelltod einleiten.[9]
Die Apoptose wird nicht nur durch mitochondrische Dysfunktion ausgelöst, sondern auch über die Blockade von BKCa-Kanäle. Diese Kanäle regulieren ebenfalls das Zellvolumen und Membranpotentiale, welche eine wichtige Rolle bei Migration und Proliferation von Tumorzellen spielen. Ihre Hemmung kann das ionische Gleichgewicht stören, Signalwege aktivieren und damit ebenfalls Apoptose auslösen.[9]
Zusätzlich erzeugt Shearinin D oxidativen Stress durch die Bildung einer reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), wodurch DNA, Proteine und Membrane geschädigt werden.[9] Die Zelle erkennt diese Schäden als kritisch und aktiviert ebenfalls die Apoptose.[9]
Shearinin D selbst wird daher als möglicher Kandidat für die weitere pharmakologische Forschung betrachtet.[9]