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Tirzepatid
chemische Verbindung
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Tirzepatid ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Inkretinmimetika. Unter dem Namen Mounjaro (Hersteller: Lilly) wurde der GIP/GLP-1-Rezeptoragonist 2022 zunächst in den USA, dann in der EU zur Behandlung eines Typ-2-Diabetes (T2DM, „Zuckerkrankheit“) zugelassen. Im Jahr 2023 kam als weiteres Anwendungsgebiet das Gewichtsmanagement bei Menschen mit Adipositas oder starkem Übergewicht als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Diät und erhöhter körperlicher Aktivität hinzu (in den USA unter dem Namen Zepbound; ebenfalls von Lilly).[4][5]
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| Strukturformel | ||||||||||||||||||||||
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| Strukturformel im Dreibuchstabencode | ||||||||||||||||||||||
| Allgemeines | ||||||||||||||||||||||
| Freiname | Tirzepatid[1][2] | |||||||||||||||||||||
| Andere Namen |
LY-3298176 | |||||||||||||||||||||
| Summenformel | C225H348N48O68 | |||||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | ||||||||||||||||||||||
| ATC-Code | ||||||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse | ||||||||||||||||||||||
| Wirkmechanismus | ||||||||||||||||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||||||||||||||
| Molare Masse | 4813,45 g·mol−1 | |||||||||||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest[3] | |||||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||||||||
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| Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | ||||||||||||||||||||||
Chemisch handelt es sich um ein aus 39 Aminosäuren bestehendes modifiziertes Peptid. Es wird subkutan verabreicht (Injektion in das Unterhautfettgewebe).
Chemisch-physikalische Eigenschaften
Tirzepatid ist ein synthetisches Peptid aus 39 Aminosäuren, deren optisch aktive Vertreter in ihrer natürlichen L-Form vorliegen. Die Struktur basiert auf der Peptidsequenz des glucoseabhängigen insulinotropen Peptids (GIP) und enthält an den Positionen 2 und 13 statt der codierten Aminosäuren je eine Aminoisobuttersäure (Aib). Das C-terminale Ende ist amidiert.[6] Am Lysin in Position 20 ist über einen Linker die langkettige Dicarbonsäure 1,20-Eicosandisäure verknüpft, die dem Wirkstoff eine längere Halbwertszeit verleiht.[7] Der Wirkstoff ist ein hygroskopischer weißer bis nahezu weißer Feststoff und in Phosphatpuffer pH 7,0 gut löslich.[6]
Wirkungsmechanismus
Tirzepatid ist ein duales Inkretinmimetikum, das agonistisch sowohl an den Rezeptoren für das Glucagon-like Peptid 1 (GLP1) als auch für das glucoseabhängige insulinotrope Peptid (GIP) bindet[6][7] (GIP/GLP-1-Rezeptoragonist; „Twinkretin“). Diese Rezeptoren sind auf den endokrinen α- und β-Zellen des Pankreas (Bauchspeicheldrüse), in Gehirn, Herz, Gefäßen, Immunzellen sowie Darm und Niere vorhanden. GIP-Rezeptoren finden sich zudem auf Adipozyten (Fettzellen). Tirzepatid erhöht die Glukoseempfindlichkeit der β-Zellen des Pankreas und erhöht dadurch die Insulinsekretion in der ersten und zweiten Phase in einer glukoseabhängigen Weise. Zudem reduziert Tirzepatid die Energieaufnahme und den Appetit, indem es das Sättigungsgefühl steigert und das Hungergefühl verringert.[6]
Klinische Prüfung und Zulassung
Typ-2-Diabetes
Im Mai 2022 erteilte die Food and Drug Administration (FDA) für die USA die Zulassung als Antidiabetikum,[8] im September wurde das Arzneimittel auch in der EU zugelassen.[5]
Die Zulassung in der EU umfasst die Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren mit unzureichend eingestelltem Typ-2-Diabetes als Ergänzung zu Diät und Bewegung sowohl als Monotherapie, wenn die Einnahme von Metformin wegen Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen nicht angezeigt ist, als auch zusätzlich zu anderen Arzneimitteln.[9]
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tirzepatid in der Behandlung des T2DM wurde in fünf randomisierten kontrollierten Phase-3-Studien (SURPASS 1-5[10][11][12][13][14]) untersucht.[6] Primärer Endpunkt war die glykämische Kontrolle. In den Studien wurden 6263 Patienten mit Typ-2-Diabetes behandelt (davon 4199 mit Tirzepatid). Zu den sekundären Endpunkten gehörten Körpergewicht, Nüchternserumglukose (fasting serum glucose, FSG) und der Anteil an Patienten, die einen festgelegten HbA1c-Zielwert erreichten. In allen Studien zeigte die Behandlung mit Tirzepatid über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr eine signifikant stärkere und klinisch bedeutsame Senkung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo oder einer aktiven Kontrollbehandlung (Semaglutid, Insulin degludec bzw. Insulin glargin).[15]
Die ereignisgesteuerte, doppelblinde kardiovaskuläre Outcome-Studie SURPASS CVOT wurde im Dezember 2025 im New England Journal of Medicine publiziert. Die Nichtunterlegenheit gegenüber dem GLP-1-Rezeptoragonisten Dulaglutid beim primären Endpunkt MACE-3 (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall) wurde bestätigt.[16] Dulaglutid hatte zuvor in der REWIND-Studie eine signifikante Senkung schwerer kardiovaskulärer Ereignisse gezeigt.[17]
Gewichtsmanagement
Die Zulassung zur Gewichtsreduktion erfolgte im November 2023 durch die FDA und im Dezember 2023 durch die EMA.[18][19]
In der EU ist es zugelassen als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Diät und erhöhter körperlicher Aktivität zum Gewichtsmanagement, einschließlich Gewichtsabnahme und Gewichtserhaltung, bei Erwachsenen mit einem Ausgangs-Body-Mass-Index (BMI) von ≥ 30 kg/m2 (Adipositas) oder ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2 (Übergewicht) bei Vorliegen mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung (z. B. Hypertonie, Dyslipidämie, obstruktive Schlafapnoe, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Prädiabetes oder Typ-2-Diabetes).[5]
Eine Zulassungserweiterung von Tirzepatid zur Behandlung obstruktiver Schlafapnoe (OSA) lehnte die EMA 2024 ab, da sie diese Indikation mit dem Anwendungsgebiet Gewichtsmanagement als bereits abgedeckt ansieht.[20]
Die klinische Wirksamkeit bei Übergewicht und Adipositas gründet sich auf die randomisierten doppelblinden Phase-III-Studien SURMOUNT-1[21][22] und SURMOUNT-2.[23] In der SURMOUNT-1-Studie (Erwachsene mit Adipositas oder Übergewicht ohne Typ-2-Diabetes) betrug die mittlere Gewichtsreduktion nach 72 Wochen je nach Dosis 16,0 % (5 mg) bis 22,5 % (15 mg) gegenüber 2,4 % unter Placebo (Wirksamkeits-Estimand).[21][15] In der SURMOUNT-2-Studie (Erwachsene mit Adipositas oder Übergewicht und zusätzlichem Typ-2-Diabetes) fiel die Gewichtsabnahme geringer aus.[23]
Ein Absetzen der Therapie nach 36 Wochen führte in der SURMOUNT-4-Studie[24] jedoch dazu, dass die Patienten wieder an Gewicht zunahmen.
In einer Nachfolgeuntersuchung von SURMOUNT-1 über 176 Wochen (ca. 3,5 Jahre) wurde bei einer Teilgruppe mit Prädiabetes (n = 1032) eine Gewichtsreduktion von bis zu 19,7 % unter der 15-mg-Dosis beobachtet. Darüber hinaus entwickelten unter Tirzepatid nur 1,3 % der Teilnehmer einen Typ-2-Diabetes, verglichen mit 13,3 % unter Placebo, eine relative Risikoreduktion von 94 %.[25][26]
Die offene Phase-3b-Studie SURMOUNT-5 verglich Tirzepatid (maximal tolerierte Dosis 10 mg oder 15 mg) direkt mit Semaglutid (maximal tolerierte Dosis 1,7 mg oder 2,4 mg) bei Erwachsenen mit Adipositas oder Übergewicht ohne Typ-2-Diabetes (n = 751). Nach 72 Wochen erzielte Tirzepatid eine stärkere Gewichtsabnahme (−21,6 % gegenüber −15,4 % des Ausgangsgewichts; Wirksamkeits-Estimand).[27][28]
Nebenwirkungen und Kontraindikationen
Als Kontraindikation gilt eine Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.[15] Bei Patienten mit schweren Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts – darunter schwere Gastroparese (Magenentleerungsstörung) und schwere entzündliche Darmerkrankungen – wurde Tirzepatid nicht untersucht; die Anwendung wird in diesen Fällen nicht empfohlen.[15]
In klinischen Studien wurden Fälle von akuter Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung) berichtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis ist die Behandlung abzubrechen. Bei bestätigter Diagnose darf Tirzepatid nicht wiederaufgenommen werden.[15] Das Risiko einer Hypoglykämie ist erhöht, wenn Tirzepatid zusammen mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird.[15][6]
Sehr häufig (bei mindestens einem von zehn Patienten) aufgetretene Nebenwirkungen in klinischen Studien waren gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Abdominalschmerzen und Obstipation sowie Fatigue. Das Auftreten von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe kann zu Dehydratation führen und dadurch das Risiko eines akuten Nierenversagens erhöhen.[15] Häufige Nebenwirkungen (bei mindestens einem von hundert Patienten) umfassten unter anderem Schwindel, Reaktionen an der Injektionsstelle, Dyspepsie, Blähungen, Aufstoßen, gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD), Haarausfall sowie eine erhöhte Herzfrequenz, erhöhte Werte der Enzyme Lipase und Amylase und erhöhte Calcitoninwerte. Gelegentlich wurde über Gallensteine, Cholezystitis und akute Pankreatitis berichtet.[15]
In tierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität beobachtet.[6] Tirzepatid soll nicht in der Schwangerschaft oder von Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, angewendet werden. Da Tirzepatid die Magenentleerung verzögert, könnte es einen Einfluss auf Resorption und Wirksamkeit anderer Medikamente geben, wie etwa der Antibabypille. Während die EU-Zulassung diese Wirkung als klinisch nicht relevant einordnet,[6] wird gemäß der US-Zulassung die Anwendung einer nicht-oralen Verhütungsmethode oder einer zusätzlichen Barrieremethode für vier Wochen nach der ersten Anwendung und für vier Wochen nach jeder Dosissteigerung empfohlen.[7]
Handelsnamen
- Typ-2-Diabetes: Mounjaro (USA,[29] J[30])
- Typ-2-Diabetes; Gewichtsmanagement: Mounjaro (EU,[15] CH,[31] AUS,[32] UK[33])
- Gewichtsmanagement; mittelschwere/schwere obstruktive Schlafapnoe: Zepbound (USA[34])
In Deutschland wird Mounjaro über die Lilly Deutschland GmbH mit Sitz in Bad Homburg vertrieben.[15]
Literatur
- S. Siebenand: Zulassungsempfehlung: Grünes Licht für Tirzepatid zum Abnehmen. In: pharmazeutische-zeitung.de. 10. November 2023.
- G. Gnegel: FDA lässt Tirzepatid-Präparat zum Gewichtsmanagement zu. In: deutsche-apotheker-zeitung.de. 9. November 2023.