Células M
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Las células micropliegue, células M[1] (Microfold Cell en inglés) son células especializadas, que se encuentran en el recubrimiento del tejido linfoide asociado al intestino, como las placas de Peyer en el intestino delgado.
La secuenciación de ARN de célula única reveló la existencia de raras células de tipo-M, en la tráquea y en el pulmón.
Las células Micropliegue (CM) tienen como función captar antígenos presentes en la luz intestinal (bacterias, virus y partículas) y transportar esos antígenos hasta las células inmunitarias que se encuentran debajo del epitelio.
| Células M | ||
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| Nombre y clasificación | ||
| Sinónimos |
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| Latín | Epitheliocytus microplicatus | |
| TH | H3.04.03.0.00010 | |
| TH | H3.04.03.0.00010 | |
| Información anatómica | ||
| Estudiado (a) por | Gastroenterología / Inmunología | |
| Región | tejido linfático asociado al tubo digestivo y tejido linfoide asociado a las mucosas | |
| Sistema | Digestivo | |
| Parte de | Epitelio / Placa de Peyer | |
| Precursor | Lgr5 | |
| Origen | Cripta intestinal | |
| Información fisiológica | ||
| Función | Inmunidad / Presentación de antígenos | |
| Cantidad | 20 % en cada Placa de Peyer (PP) | |
| Estructuras principales | ||
| Intestino | ||
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Historia
En 1973 Owen y Jones y en 1974 Bockman y Cooper describieron, originalmente en el epitelio asociado al folículo (FAE en inglés) de las placas de Peyer, las nuevas:
M cells, characterized by luminal surface microfolds rather than microvilli, are located in areas of noncolumnar epithelium overlying lymphoid follicles in Peyer's patches.
Attenuated M cell processes form a latticework, allowing lymphoid cells to approach to within 0.3 um of the intestinal lumen while maintaining the integrity of the intestinal epithelium.
These newly discovered epithelial cells contain multiple vesicles that suggest a transport function, possibly for luminal antigenic material or for secretory immunoglobulin. Owen&Jones (1974).[2]
Las CM se caracterizaron por una superficie luminal con microfolds en lugar de microvellosidades largas.[3][2][4]
En 2009 continuaba el debate sobre si las células M son un linaje distinto que surgía de las células madre de las criptas, como las otras células epiteliales intestinales, o si en cambio, las células M pueden surgir de enterocitos normales del FAE, con la plasticidad para transformarse en células M al encontrar el conjunto adecuado de estímulos.[5]
Un marcador claro de células-M, independiente de las especies y de la localización, no había sido encontrado.
En los primeros estudios las CM fueron identificadas por la ausencia de enzimas hidrolítica, como la fosfatasa alcalina (APh−) que era abundante en el borde en cepillo de los enterocitos.[6]
En el conejo pero no en otras especies, las CM expresan la proteína vimentina (VM+), perteneciente al filamento intermedio típica de una célula de origen mesenquimal.
Las CM de ratón muestran una distribución diferente de la proteína asociada a actina denominada villina. Está restringida a la región apical de enterocitos, pero en las CM está distribuida difusamente en el citoplasma.
La identificación de las células M dependía de métodos como la histoquímica de lectinas (UEA1+ y WGA−).
El estudio de las CM experimentó avances significativos mediante la transcriptómica. Una lista de sus marcadores han aportado información relevante de función y organización.[7]
La secuenciación de ARN de célula única o núcleo único, descubrieron un tipo de célula raro no reportado previamente en el pulmón. La secuenciación de ARN de célula única reveló la existencia de células-M raras en la tráquea.[8]
Características
Epitheliocytus microplicatus[9] originalmente células "Micro-fold" poseen una estructura celular única, que incluye numerosas invaginaciones de la membrana baso-lateral.[10]
Las CM no se distribuyen uniformemente a lo largo del intestino, sino que se concentran localmente sobre las placas de Peyer.[11]
Las células M actúan como vías de acceso especiales para el transporte luminal de antígenos a través del epitelio intestinal.[12]
Estructura
Las células-M tienen una morfología que las distingue de otras células del epitelio intestinal. Su forma es relevante para su función y presentan capacidad de transcitosis.
Arquitectura microscópica
Con microscopía óptica las células-M (CM) tienen una morfología distintiva entre las células epiteliales intestinales.
Las CM se encuentran dispersas en el epitelio asociado al folículo (FAE), constituyen entre el 5-10 % de las células del FAE tanto en humanos como en ratones.[13]
En conejos las CM ocupaban aproximadamente el 50% de la superficie del epitelio FAE de la placa.[14][15]
Las CM en su extremo apical (luminal) muestran superficies relativamente planas con "borde en cepillo" corto e irregular y sobre él, un glicocálix reducido que se tiñe poco y mal con PAS.
La inmunohistoquímica permite la ubicación de células-M entre los otros tipos de células del epitelio intestinal, mediante la utilización de proteínas que se expresan específicamente, como citoqueratina-18, o de aminoglucanos con fucosa mediante la lectina de la aglutinina 1 de Ulex europaeus (UEA-1), que es otro marcador específico de células M.[16][17][18]
Las células tienen núcleo basal a menudo con nucléolo prominente. El núcleo es de tipo eucromatina, su cromatina está escasamente compactada, con una gran concentración de genes activos.[19]
Contaban con un aparato de Golgi supranuclear.[2]
La superficie lateral-basal de las células M tiene una invaginación intraepitelial única, llamada "bolsillo" (pocket en inglés), que permite la migración de células inmunitarias: linfocitos B, linfocitos T, células dendríticas (CD) y macrófagos hacia el interior del epitelio.[12]
Ultraestructura
Las células M presentan micropliegues/ microfolds apicales visibles mediante microscopía electrónica . Estos micropliegues apicales son vellosidades poco organizadas que poseen moléculas de adhesión únicas para capturar y muestrear macromoléculas luminales.
También se observa mediante microscopía electrónica una invaginación intraepitelial única llamada "bolsillo" en el dominio basolateral.[10]
Tienen microvellosidades cortas o ausentes en su superficie apical. Una invaginación en forma de bolsillo (es decir, bolsillo de la célula-M) en su superficie basolateral que alberga células dendríticas y linfocitos.
La membrana posee:
- uniones adherentes (ZA) basadas en E-cadherina y
- uniones estrechas (ZO) basadas en claudina. Las uniones estrechas (TJ/ZO) situadas en el límite entre los dominios apical y latero-basal, establecen una fuerte adhesión célula-célula y restringen la difusión lateral de las proteínas de la superficie celular apical y basal, asegurando así la polaridad.[20]
Las células tenían núcleo basal de aspecto claro, a menudo con nucléolo prominente.
Contaban con un aparato de Golgi supranuclear.[2]
- La membrana plasmática de las CM se divide en un "dominio apical' y un" dominio baso-lateral", que dan al lumen intestinal y al tejido intestinal, respectivamente. El dominio baso-lateral se puede subdividir en un dominio basal que da a la membrana basal, y un dominio lateral que da a las células vecinas.
- La expresión basal de receptores de citocinas media la comunicación por citocinas con las células inmunes en la lámina propia, mientras que la expresión apical polarizada de varios receptores de reconocimiento de patrones controla la inducción de respuestas inmunes innatas.[20]
Fisiología
La polaridad de las células M del epitelio y la presencia de uniones estrechas (TJ), son fundamentales para lograr un equilibrio en la comunicación entre la luz intestinal y los tejidos corporales. También sirven para controlar la defensa contra los patógenos gastrointestinales y para mantener la tolerancia inmunitaria a las bacterias comensales.[20]
Las células M están ausentes del epitelio de ratones neonatos y aparecen en la tercera semana de vida, con la expresión del factor de transcripción maestro SpiB y los marcadores Ccl9 y Gp2. La aparición de células M durante la tercera semana, influye críticamente en la aparición de las antigen-presenting cells de la Placa de Peyer (PP APC) completamente maduras, que a su vez regulan la maduración de los linfocitos T mucosos, los linfocitos B del centro germinal y la producción de IgA secretora.[21]
El ligando del activador del receptor del factor nucleico kappa-B RANKL (Receptor activator of nucleic factor-kappa-B ligand) expresado por las células estromales subepiteliales inductoras de células M (MCi), es el que estimula la diferenciación de células M en ratones adultos. (Torow,2023)[21]
Las CM son parte del tejido linfoide asociado con el intestino (GALT) en las placas de Peyer presentes en el intestino delgado. (¿ NN ?)
Las CM adquieren su destino mucho más tarde que otras células epiteliales debido a la plasticidad dentro del linaje de células de absorción.[11][8]
El Linfocito B interactúa directamente con la célula M y es necesario para la maduración de la función de la CM, al menos en la placa de Peyer.
Las células M también están estrechamente asociadas con las células dendríticas.[22]
Las células M pueden interactuar directamente con las células T a través de un mecanismo independiente de las células dendríticas.[23]
Otro subconjunto de células estromales en una capa discreta debajo del FAE expresa la citocina RANKL. Se ha demostrado que esta citocina se correlaciona con la inducción de células M.
RANKL, en lugar de ser simplemente un inductor temprano de células madre de las criptas, también puede proporcionar un refuerzo de un compromiso temprano de linaje de células M o una señal persistente que resulta en un compromiso de linaje tardío.[22]
Profundamente invaginada la membrana basolateral es adyacente a células B, CD4+ células T, macrofagos, células DC, característica esta que favorece la transcitosis de antígeno exógeno por/mediante células M hacia las DC intraepiteliales.[24]
La mayoría de las células M son de tipo placa de Peyer (Mpe), se encuentran en el epitelio asociado a los folículos que recubre los folículos linfoides organizados, como las PP en el intestino delgado.
Un fenotipo distinto de células M es la célula M vellosa (Mve) inducible en el intestino delgado.
A diferencia de las células M vellosas (MVe), las células M de tipo PP están asociadas con folículos linfoides organizados con una red de células estromales establecida.[25]
En el transcriptoma de las células-M, la capacidad de transcitosis incluyen Anxa5 (anexina A5) y Marcksl1 (sustrato de la proteína quinasa C rica en alanina miristoilada), así como Tnfaip2 (proteína 2 inducida por TNF-α), y las quimiocinas específicas de las células-M, Ccl20, Ccl6 y Ccl9.
En las vías de desarrollo clave para estas células, están implicados dos factores de transcripción: SpiB y Sox8, donde SpiB ha sido considerado el más cercano a ser un regulador maestro de las células-M.
Genes de reconocimiento son dependientes de SpiB, como Ccl9, Tnfaip2 y GP2. En particular, se ha demostrado que la glicoproteína 2 (Gp2) se expresa en gran medida en las células-M funcionalmente maduras.[7]
Función
Las células M actúan como vías de acceso especiales, para el transporte desde la luz intestinal de los antígenos a través del epitelio.
Las CM exploran continuamente y transportan antígenos a las células inmunitarias que se encuentran debajo.
El material antigénico del entorno externo se transporta a través del epitelio y se entrega a las células inmunes que se encuentran debajo del epitelio, las células-M
median eficientemente el muestreo de antígeno.[26][27]
Las células M captan antígenos luminales como bacterias, virus y partículas y los transportan a los folículos linfoides subyacentes.[8]
Las CM pueden interactuar con células presentadoras de antígenos y linfocitos B para proporcionar un sistema único de vigilancia inmunitaria de la mucosa.[8]
La vigilancia inmunitaria normal asegura que las bacterias transcitadas sean capturadas por las células mieloides/dendríticas subyacentes. La administración de antígenos dirigida por las células M puede inducir respuestas inmunitarias mucosas o tolerancia mucosa, dependiendo de la respuesta de las células inmunitarias mucosas subyacentes.
La transcitosis de las células M requiere un conjunto completo de especializaciones celulares, que incluyen la captura de partículas de la luz, el transporte de carga a través de la barrera mucosa y su entrega a los tejidos submucosos.
Las partículas grandes y las bacterias inducen la fagocitosis, y la reorganización del citoesqueleto de actina, lo que permite la formación activa de estructuras similares a pseudópodos.
Los virus y otras partículas adherentes se captan por endocitosis a través de vesículas recubiertas de clatrina, mientras que el material no adherente se internaliza por endocitosis en fase fluida.
En todos estos casos, la internalización es seguida rápidamente por el transporte de vesículas endocíticas al compartimento endosomal y luego por la exocitosis a la membrana basolateral.[28]
Las células-M de las placas de Peyer, también están estrechamente asociadas con las células dendríticas.[22]
Además de facilitar el transporte de antígenos luminales, las células M humanas también presentan antígenos directamente a través del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (MHC-II). Las células-M humanas expresan fisiológicamente un perfil genético que se asemeja al de las células dendríticas.[23]
Las células M en el colon contribuyen al mantenimiento de la homeostasis intestinal al muestrear el contenido luminal y presentar antígenos al sistema inmunitario. Este proceso es esencial para el desarrollo de respuestas inmunitarias apropiadas tanto a microorganismos comensales como patógenos. La presencia y función de las células M en el colon normal resaltan la compleja interacción entre el epitelio y el sistema inmunitario en el mantenimiento de la salud intestinal.
Este proceso es esencial para el desarrollo de respuestas inmunitarias apropiadas tanto a microorganismos comensales como patógenos.
La expresión alterada de marcadores o una población de células M desregulada conduce a una tolerancia inmunitaria deteriorada y un mayor riesgo de invasión de patógenos.[29]
Las células M de tipo PP dependen de citocinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF)-α y el ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B; también se observó la inducción de estas citocinas en los tejidos inflamados.
Recambio celular de las microfold
Las células microfold (CM) parecen tener una vida útil similar a la de los enterocitos vecinos, de aproximadamente 5 días. (Creamer)
Las células M se derivan de células madre que expresan Lgr5 y que residen en las criptas asociadas al FAE.
Las células M humanas podían generarse a partir de enteroides intestinales que albergan células madre intestinales que expresan Lgr5 en presencia de RANKL. El ligando RANKL, expresado selectivamente por las células subepiteliales del estroma en las cúpulas PP, desencadena la diferenciación de células M a partir de células madre.[12]
El desarrollo de las células-M humanas es inducido por RANKL y CSF2 y en organoides requiere los factores de transcripción SPIB y RUNX2.[23]
- Las células M de ratones están ausentes del FAE de los neonatos y aparecen solo durante la tercera semana de vida, con la expresión dependiente de la edad, del factor de transcripción maestro de células M denominado SpiB y de los marcadores Ccl9 y GP2.[21]
Las señales inhibitorias como el regulador del desarrollo Blimp1, el factor supresor ONECUT2 o los componentes de la leche materna, como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) pueden reducir la sensibilidad del epitelio FAE a RANKL o reducir la expresión de RANKL o la intensidad de su señal.[21]
En cultivos de organoides intestinales ("miniintestino") de ratón, la estimulación con RankL induce la expresión de SpiB en 24 horas y la expresión de otros marcadores de células M posteriormente. [16]
Patología
Las células-M (CM) son utilizadas por su característica de transcitosis, como punto inicial de acción con la mucosa del huésped por los miembros invasivos de la familia Enterobacteriaceae como: Salmonella, Shigella o E. coli.
Muchas enterobacterias invasivas, como Salmonella typhimurium, E. coli enteroadherente de conejo o E. coli adherente-invasiva (AIEC) de pacientes con enfermedad de Crohn, aprovechan las células M para utilizarlas como un sitio de entrada para translocarse evitando la barrera intestinal.[30]
Tecnología
Debido a la alta eficiencia en el muestreo de la luz intestinal, la CM es un objetivo atractivo para los científicos que buscan diseñar métodos más eficaces de inmunización de la mucosa y de administración de fármacos.[28]
La presencia de glucoconjugados específicos en la superficie de células-M tiene una relevancia inmediata en términos de la focalización de vacunas. Los glicoconjugados específicos de CM se han utilizado con cierto éxito como dianas para la administración oral y nasal de antígenos y portadores particulados.[31]
Si las partículas de droga o drug Carrier están modificadas con ligandos de células-M como los glucanos o micropartículas de glucanos (GM)
Esto es porque los glucanos pueden ser reconocidos por receptores altamente expresados (complement receptor CR3 y dectin-1 sobre las células-M, lo mismo sucede con micropartículas de glucanos.[32]
