Dinorfinas

• Fórmula química: C99H155N31O23
• Masa molecular: 2147.523 g/mol
• Rol principal: transmisores del sistema nervioso central
• Carga neta: 0

Tras la despolarización de la neurona que la contiene, la dinorfina puede ser hidrolizada por la convertasa 2 (PC2), una protoproteína. De este modo, se liberarán diferentes tipos de dinorfinas (A y B). Sin embargo, en ocasiones la prodinorfina no es procesada correctamente y desencadena por ello la liberación de la “gran dinorfina”, un péptido de 32 aminoácidos constituido por dinorfina A y B.

Tanto la dinorfina A como la B contienen en gran medida residuos de aminoácidos básicos como la lisina y arginina. Ambas poseen cadenas relativamente largas que acaban en grupos cargados positivamente a un pH neutro. La lisina acaba en una amina primaria y la arginina en un grupo guanidina. Los aminoácidos que las forman son los siguientes:

Dinorfina A

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys

Dinorfina B

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr

Las dinorfinas son producidas por el cerebro humano. Es un potente analgésico, unas doscientas veces más eficaz que la morfina. El cerebro segrega esta sustancia como respuesta a nuestros estados emocionales. Estos péptidos están ampliamente distribuidos por todo el encéfalo y se encuentran principalmente en el hipotálamo, el puente troncoencefálico, la médula, el cerebro medio y la médula espinal. Se almacenan en vesículas grandes que requieren un estímulo intenso y prolongado para liberar su contenido. La dinorfina interacciona con receptores kappa y otros tipos de receptores y de este modo, cada tipo de dinorfina muestra una cierta preferencia y potencia ante cada receptor.^[1]

Secuencia de aminoácidos de péptidos producidos por división de la prodinorfina
Péptido	Secuencia de aminoácidos
“Big” dinorfina (DYN AB 1-32)	Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln-Lys-Arg-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr
DYN A 1-17	Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln
DYN A 1-13	Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys
DYN A 1-8	Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile
Leumorfina (DYN B 1-29 )	Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr
Rimorfina (DYN B 1-13)	Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys

La prodinorfina o proencefalina B es un polipéptido que libera péptidos activos que contienen leu-encefalina en su estructura.

La prodinorfina está compuesta por la molécula de neoendorfina y la “big”-dinorfina conectadas por un enlace peptídico producido gracias a la acción de la prohormona convertasa PC1.

En la liberación de péptidos interviene la prohormona convertasa PC2 rompiendo el enlace entre ambas regiones. El tipo de péptido liberado dependerá de la región de prodinorfina que se fragmente. Así, podemos obtener neoendorfinas (α y β) o ‘big’-dinorfinas (dinorfina A y dinorfina B).

Estos péptidos se sintetizan en las células granulosas del giro dentado del hipocampo. Posteriormente, dichos péptidos son transportados a axones terminales de la región A3. Estas regiones del hipocampo se relacionan con la percepción del dolor, la modulación del comportamiento afectivo, la regulación del sistema nervioso autónomo y con funciones neuroendocrinas.

La dinorfina es el péptido más potente de los liberados por la prodinorfina. Se trata de un péptido endógeno de número variable de aminoácidos dependiendo del tipo que se trate. Esta se encuentra, normalmente, en regiones del hipocampo con una fuerte corriente sináptica excitante.

Originalmente, al gen humano que codifica para la dinorfina se le conocía como gen ‘Encefalina B’ debido a la similitud con el gen para la encefalina. Este fue aislado y sencuenciado por primera vez en 1983.^[2]

Summarize Top Qs Fact Check

El receptor κ-opioide está localizado en el cromosoma 8 y pertenece a la familia de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Se trata de un receptor opioide. Su estructura se compone de 3 dominios: uno extracecular, otro transmembrana y otro intracelular. El dominio transmembrana cuenta a su vez con otros 7 dominios.

Este receptor k posee la capacidad de unirse a tres subunidades diferentes de las proteínas G: la subunidad Gs, con función estimulante, la subunidad Gi, con función inhibidora y, menos frecuentemente, interacciona con subunidades Gq. Estas proteínas G cuentan a su vez con tres regiones diferenciadas: alfa, beta y gamma. Por tanto, dependiendo del tipo de subunidad G con la que interaccionen, pueden desencadenarse diferentes respuestas.

Al dominio de la parte extracelular del receptor K se une un primer mensajero y al dominio de la parte intracelular se une una proteína G. Durante una estimulación prolongada por parte de agonistas como la dinorfina, el receptor K puede unirse a subunidades Gs, causando que la región alfa de esta subunidad se desprenda debido a un cambio en su conformación. Esta sección se unirá a una proteína transmembrana que provocará un aumento del nivel de adenosín monofosfato cíclico (cAMP) en la célula. Esta proteína transmembrana se denomina adenilil ciclasa y cuenta con dos zonas transmembranales, cada una de ellas con 7 dominios. Posee además tres dominios intracelulares a los cuales se une la región alfa de la proteína Gs. La interacción entre ambos complejos provoca la lisis de una molécula de ATP obteniendo por ello AMPc y pirofosfato. Este proceso aumentará entonces la cantidad de AMPc en la célula. Debido a esta producción de AMPc se dice que la Gs actúa como estimulante.

Por otro lado, si se une con una subunidad Gi el efecto será el contrario. El proceso inicial es el mismo: un agonista como la dinorfina se une al receptor kappa, que provoca la unión a su vez de la región alfa al extremo de la Adenilil Cilasa. Sin embargo, en lugar de estimular la producción de AMPc, inhibe su emisión provocando un descenso de la producción de cAMP y de la actividad de los canales de calcio. Sin embargo, activa los canales potásicos.

Por tanto, se puede afirmar que la interacción del receptor activado y la proteína G provoca que la región alfa modifique su conformación de una manera u otra para poder inhibir o estimular la producción de AMPc.

Además, aunque de manera menos frecuente en el caso de las dinorfinas, el receptor K puede unirse a la subunidad Gq debido a la señal transmitida por el primer mensajero. La región alfa de la proteína se desprende debido a un cambio conformacional y se adhiere a una fosfolipasa C activándola. En la membrana plasmática se encuentra a su vez un fosfatidilinositol fosfato 2, que se moverá por la misma pasando por encima de la subunidad alfa unida a la enzima. Tras su paso, el fosfatidilinositol fosfato 2 se convertirá en diacilglicerol, que permanecerá en la membrana, y en inositol 3 fosfato, que interactuará con una vesícula intracelular para abrir canales iónicos de Ca²⁺ y liberar así Ca²⁺ de otra vesícula donde se encontraba previamente encerrado. Por tanto, causa un aumento de la concentración de calcio intracelular. Esto, por ejemplo, contribuye con los procesos de contracción muscular.^[3][4]

La dinorfina cuenta con la capacidad de interactuar con diferentes tipos de receptores opioides y no opioides, desencadenando por ello diversas señales. Como receptor no opioide puede unirse con receptores NMDA. Por otro lado, interacciona también con los receptores opioides mu y delta.

El receptor NMDA es un receptor no opioide. Este receptor es una proteína con una compleja estructura formada a partir combinaciones de subunidades NR1 y NR2. Estas subunidades son capaces de interaccionar con las dinorfinas, así como con otros aminoácidos como el glutamato, el aspartato y la glicina. Es un receptor no opioide que se encuentra en la médula espinal perteneciente a la región intracelular. Su estructura en conjunto forma canales iónicos que permite la entrada de Ca²⁺, lo cual provoca un aumento de la concentración de este ion en el medio intracelular generando diversas respuestas secundarias. Se caracteriza también por su bloqueo al Mg²⁺.

Este receptor se expresa en linfocitos T y participa en la regulación de la proliferación, la síntesis de citokina y la apoptosis de los linfocitos T.^[5]

Además, la dinorfina A también disminuye el nivel de adenosín monofosfato cíclico en los esplenocitos (células blancas). En concentraciones de 10^-8 y 10^-9, la dinorfina A frena la respuesta proliferadora de linfocitos (PHA inducida) en una fracción mononuclear y purificada. Esto indica la importancia del péptido en la composición. La dinorfina A, a concentraciones de 10^-8 en células mononucleares estimuladas, activa la producción de interleucina-4 (IL4) y suprime la producción de interleucina-2 (IL2). Su efecto estimulador en la producción de IL4 por las células CD4+ depende de la presencia de monocitos. Por lo tanto, la dirección del efecto inhibitorio del receptor k en la producción de IL2 e IL4 ilustra como el efecto depende de la concentración del péptido. La dinorfina A es también responsable de la activación de los macrófagos y secreción de interleucina-6, así como la inhibición de la proliferación de linfocitos B y por consiguiente la liberación de inmunoglobulina G (Ig G).

Las dinorfinas, al igual que otros péptidos opioides como las encefalinas o las endorfinas, presentan gran afinidad hacia receptores mu, delta y kappa. En el caso de las dinorfinas es especialmente destacable el receptor kappa, también conocido como KORs. Estos, junto con las proteínas G, poseen la capacidad de inhibir o estimular la actividad de la adenilil ciclasa a través de una serie de señales en cascadas, mencionadas anteriormente.

La estimulación del receptor kappa, en ocasiones, puede estar también asociada con alucinaciones, ansiedad, estrés y cansancio. Por otro lado, los receptores delta y mu pueden causar depresiones respiratorias. Esto se debe a que la estimulación opioide en el midbrain provoca un gran descenso en la habilidad del cuerpo para lograr eliminar el dióxido de carbono de manera eficiente.

Ambos tipos de receptores se encargan, en mayor o menor medida, de regular funciones básicas como el apetito, las emociones o el dolor.