Nacido en Montefranco di Spoleto, Sbarretti se educó y sirvió por primera vez en la Arquidiócesis de Spoleto.[3]
Su tío, Enea Sbarretti, fue nombrado cardenal en 1877, dos años antes de que Donato fuera ordenado sacerdote, a la edad de 22 años. Sin embargo, el avance profesional de Donato Sbarretti no puede atribuirse al nepotismo de su tío. El antiguo patrón de su tío, el Papa Pío IX, había muerto incluso antes de que Donato se convirtiera en sacerdote, y su tío murió en 1884, cuando la carrera de Donato apenas iniciaba su marcha.
En 1893, después de trabajos pastorales, enseñanza y puestos menores en el personal curial, como minutante de Propaganda, Sbarretti fue nombrado canónigo de una iglesia en Roma y destinado a los Estados Unidos como auditor en la delegación apostólica. En 1895 fue nombrado chambelán privado, entonces el grado más bajo de monseñor.
Sus siguientes destinos fueron el resultado de las secuelas de la Guerra hispano-estadounidense de 1898, ya que fue nombrado Obispo de La Habana en el año 1900, sirviendo sólo brevemente, antes de que la Santa Sede lo nombrara Delegado Apostólico Extraordinario para resolver un asunto urgente en Filipinas.[3] El Gobierno de Estados Unidos se negó a permitirle asumir este cargo porque querían negociar este tema con su propia misión especial al Vaticano bajo William Howard Taft. Antes de finales de 1902, Sbarretti fue enviado a Canadá como Delegado Apostólico y permaneció allí hasta que fue llamado a Roma en 1910. Para Sbarretti, la evangelización de los protestantes en Canadá fue un tema profundamente importante.[4]
En 1916, el Papa Benedicto XV elevó a Sbarretti al cardenalato como sacerdote-cardenal de San Silvestro in Capite. Luego, sirviendo como Asesor de la Sagrada Congregación del Santo Oficio, se convirtió en Prefecto de la Sagrada Congregación del concilio (predecesor del actual Dicasterio para el Clero) en 1919. Fue nombrado Cardenal obispo después de 1928 y finalmente se convirtió en Secretario del Santo Oficio (hoy Dicasterio para la Doctrina de la Fe), del cual el Papa sirvió personalmente como Prefecto en 1930, y Vicedecano del Sacro Colegio Cardenalicio en 1935.
Sbarretti murió menos de un mes después, participando en el cónclave que eligió Papa Pío XII, y según su testamento, fue enterrado en la iglesia parroquial de Montefranco, donde había nacido.
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