Intravasación
invasión de células cancerosas en un vaso sanguíneo o linfático
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La intravasación es la invasión de células cancerosas a través de la membrana basal en un vaso sanguíneo o linfático. [1] La intravasación es uno de los diversos acontecimientos carcinogénicos que inician la huida de las células cancerosas de sus lugares primarios.[2] Otros mecanismos incluyen la invasión a través de membranas basales, extravasación y colonización de sitios metastásicos distantes.[2]La quimiotaxis de las células cancerosas también se basa en este comportamiento migratorio para llegar a un destino secundario designado para la colonización de las células cancerosas.[2]
Factores contribuyentes
Uno de los genes que contribuyen a la intravasación codifica para la uroquinasa (uPA), una serina proteasa capaz de degradar proteolíticamente varios componentes de la matriz extracelular y la membrana basal alrededor de los tumores primarios.[3] uPA también activa múltiples factores de crecimiento y metaloproteinasas de matriz (MMP) que contribuyen aún más a la degradación de la matriz extracelular, permitiendo así la invasión y la intravasación de las células tumorales.[3]
Un supresor de metástasis recientemente identificado, el receptor de neurotrofina p75 (p75NTR), es capaz de suprimir la metástasis en parte, haciendo que proteasas específicas, como uPA, se regulen a la baja.[3]
Los macrófagos asociados a tumores (TAMs) han demostrado estar presentes en abundancia en los microambientes de los tumores metastásicos.[4][5] Los estudios han revelado que los macrófagos potencian la migración e intravasación de células tumorales mediante la secreción de factores quimiotácticos y quimiocinéticos, la promoción de la angiogénesis, la remodelación de la membrana extracelular y la regulación de la formación de fibras de colágeno. [5][6]
Grupos de tres tipos celulares (un macrófago, una célula endotelial y una célula tumoral) conocidos colectivamente como microambiente tumoral de metástasis (TMEM por sus siglas en inglés) pueden permitir que las células tumorales entren en los vasos sanguíneos.[7][8][9]
Intravasación activa y pasiva
Los tumores pueden utilizar métodos activos y pasivos para entrar en la red vascular.[10] Algunos estudios sugieren que las células cancerosas se desplazan activamente hacia los vasos sanguíneos o linfáticos en respuesta a gradientes de nutrientes o quimiocinas,[6] mientras que otros aportan pruebas a favor de la hipótesis de que la metástasis en sus primeras fases es más bien un comportamiento aleatorio.[11]
En la intravasación activa, las células cancerosas migran activamente hacia los vasos sanguíneos cercanos y luego se mueven dentro de ellos.[10] El primer paso en este proceso es la adhesión específica a las células endoteliales venosas, seguida de la adhesión a proteínas de la membrana basal subendotelial, como la laminina y los tipos IV y V de colágeno.[12] El último paso es la adhesión de la célula tumoral metastásica a elementos del tejido conectivo como fibronectina colágeno tipo I, y hialuronano, lo que es necesario para el movimiento de la célula tumoral hacia el estroma subendotelial y el posterior crecimiento en el lugar secundario de colonización.[12]
La intravasación pasiva se refiere a un proceso en el que los tumores metastatizan a través del desprendimiento pasivo.[10] La evidencia de esto se observa cuando el número de células tumorales liberadas a la circulación aumenta cuando el tumor primario experimenta un traumatismo. [13] Se ha demostrado que las células que crecen en espacios restringidos se empujan unas contra otras, lo que provoca el aplanamiento de los vasos sanguíneos y linfáticos, forzando potencialmente a las células a entrar en dichos vasos.[10]
Transición epitelio-mesénquima e intravasación
Se ha planteado la hipótesis de que la transición epitelio-mesénquima (EMT, por sus siglas en inglés) es un requisito absoluto para la invasión tumoral y la metástasis,[1] aunque se ha demostrado que tanto las células EMT como las no EMT[aclaración requerida] cooperan para completar el proceso de metástasis espontánea.[1] Las células EMT con fenotipo migratorio degradan la matriz extracelular y penetran en el tejido local y en los vasos sanguíneos o linfáticos, facilitando así la intravasación.[1] Las células no EMT también pueden migrar junto con las células EMT para penetrar en los vasos sanguíneos o linfáticos.[1] Aunque ambos tipos celulares persisten en la circulación, las células EMT no logran adherirse a la pared del vaso en el sitio secundario, mientras que las células no EMT, que tienen mayores propiedades adhesivas, son capaces de adherirse a la pared del vaso y extravasarse al sitio secundario donde se podría iniciar la metástasis.[1]
