Metabolismo de la pirimidina
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La biosíntesis de la pirimidina se produce tanto en el organismo como mediante síntesis orgánica.[1]
| Pasos | Enzimas | Productos | |
| 1 | carbamoil fosfato sintetasa II[2] | carbamoil fosfato | Este es el paso regulado en la biosíntesis de pirimidina en animales. |
| 2 | transcarbamoilasa aspártica (aspartato carbamoil transferasa)[2] | carbamoil ácido aspártico | El grupo fosfato se sustituye por aspartato. Este es el paso regulado en la biosíntesis de pirimidina en bacterias. |
| 3 | dihidroorotasa[2] | dihidroorotato | Formación del anillo y deshidratación. |
| 4 | dihidroorotato deshidrogenasa[3] (la única enzima mitocondrial) | orotato | El dihidroorotato entra entonces en la mitocondria donde se oxida mediante la eliminación de hidrógenos. Este es el único paso mitocondrial en la biosíntesis de los anillos nucleótidos. |
| 5 | orotato fosforribosiltransferasa[4] | OMP | PRPP dona un grupo ribosa. |
| 6 | OMP descarboxilasa[4] | UMP | Descarboxilación |
| uridina-citidina quinasa 2[5] | UDP | Fosforilación. Se utiliza ATP. | |
| nucleósido difosfato quinasa | UTP | Fosforilación. Se utiliza ATP. | |
| CTP sintasa | CTP | Glutamina y se utiliza ATP. |
La biosíntesis de novo de una pirimidina está catalizada por tres productos génicos CAD, DHODH y UMPS. Las tres primeras enzimas del proceso están codificadas por el mismo gen en CAD que consiste en carbamoil fosfato sintetasa II, aspartato carbamoiltransferasa y dihidroorotasa. La dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), a diferencia de la CAD y la UMPS, es una enzima monofuncional y se localiza en la mitocondria. La UMPS es una enzima bifuncional formada por la orotato fosforribosiltransferasa (OPRT) y la orotidina monofosfato descarboxilasa (OMPDC). Tanto la CAD como la UMPS se localizan alrededor de las mitocondrias, en el citosol.[6] En los hongos, existe una proteína similar pero carece de la función dihidroorotasa: otra proteína cataliza el segundo paso.
En otros organismos (Bacterias, Archaea y el resto de Eucariotas), los tres primeros pasos los realizan tres enzimas diferentes.[7]
Catabolismo de las pirimidinas
Las pirimidinas se catabolizan (degradan) en CO2, H2O y urea. La citosina puede descomponerse en uracilo, que a su vez puede descomponerse en N-carbamoil-β-alanina, y luego en beta-alanina, CO2 y amoníaco por la beta-ureidopropionasa. La timina se descompone en β-aminoisobutirato, que a su vez puede descomponerse en productos intermedios que finalmente conducen al ciclo del ácido cítrico.
El β-aminoisobutirato actúa como un indicador aproximado de la tasa de renovación del ADN.[8]
Regulación de la biosíntesis de nucleótidos de pirimidina
A través de la inhibición por retroalimentación negativa, los productos finales UTP y UDP impiden que la enzima CAD catalice la reacción en los animales. Por el contrario, PRPP y ATP actúan como efectores positivos que potencian la actividad de la enzima.[9]
Farmacoterapia
Modular farmacológicamente el metabolismo de la pirimidina tiene usos terapéuticos, y podría implementarse en el tratamiento del cáncer.[1]
Los inhibidores de la síntesis de pirimidina se utilizan en la artritis reumatoide activa de moderada a grave y en la artritis psoriásica, así como en la esclerosis múltiple. Algunos ejemplos son la leflunomida y la teriflunomida (metabolito activo de la leflunomida).
