Microbiota pulmonar

El epitelio de la vía aérea, junto con los macrófagos alveolares y las células dendríticas, desempeña un papel importante en el reconocimiento inicial de los productos bacterianos que ingresan a las vías respiratorias inferiores con el aire. Dado que algunos de estos productos son potentes estímulos proinflamatorios, es extremadamente importante que el sistema inmunitario distinga entre patógenos y microorganismos comensales no patógenos. Esto evita el desarrollo de inflamación constante y genera tolerancia hacia la microbiota inofensiva.^[6]

Este proceso se vuelve mucho más complejo si se tiene en cuenta que los comensales a menudo comparten sus moléculas de superficie con los patógenos. Las células epiteliales están equipadas con herramientas de reconocimiento muy sensibles: los receptores tipo Toll (TLR), los receptores tipo NOD (NLR) y los receptores tipo RIG (RLR). Estos reconocen una amplia variedad de componentes estructurales microbianos. Tras el reconocimiento de bacterias patógenas, se activan las vías proinflamatorias y los componentes celulares de la inmunidad adaptativa e innata son reclutados en el sitio de la infección.^[7] Un regulador clave en este proceso es el factor de transcripción NF-κB, que se transloca desde el citoplasma al núcleo y activa genes proinflamatorios en las células epiteliales y los macrófagos. El complejo proteico reconoce una secuencia de nucleótidos específica (5'-GGG ACT TTC T-3') en la región reguladora de una variedad de genes de respuesta inflamatoria. La activación de NF-κB por una serie de estímulos, como componentes de la pared celular bacteriana o citocinas inflamatorias, da como resultado su translocación al núcleo.

En contraste, las bacterias inofensivas no provocan la translocación de NF-κB al núcleo, evitando así la inflamación, aunque pueden expresar los mismos patrones moleculares asociados a microbios (MAMP). Neish propuso un posible mecanismo que explica este efecto, mostrando que Salmonella typhimurium PhoPc y S. pullorum no patógenas pueden inhibir la ubiquitinación del inhibidor de NF-κB (IκB-α).^[8] Otra explicación de la tolerancia hacia los comensales por parte del epitelio se relaciona con la modificación postraduccional de proteínas mediante la unión covalente de monómeros de ubiquitina (Ub). La inhibición de la ubiquitinación conduce a la reducción de la inflamación, porque solo la forma poliubiquitinada de IκB-α es degradada por el proteasoma, lo que permite la translocación de NF-κB al núcleo y la activación de la transcripción de genes efectores (como el de IL-8). Las bacterias probióticas, como los lactobacilos, pueden modular la actividad del sistema ubiquitina-proteasoma mediante la inducción de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las células epiteliales. En las células de mamíferos, se ha demostrado que las ROS actúan como segundos mensajeros críticos en múltiples vías de transducción de señales en respuesta a citocinas proinflamatorias. Las ROS inducidas por bacterias provocan la inactivación oxidativa de enzimas implicadas en la vía de ubiquitinación, lo que resulta en una modulación transitoria de la señalización de NF-κB. Otra especie comensal, Bacteroides thetaiotaomicron, atenúa la expresión de citocinas proinflamatorias al promover la exportación nuclear de la subunidad RelA de NF-κB a través de una vía dependiente del receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma (PPAR-γ). El PPAR-γ se dirige a Rel A e induce su eliminación nuclear temprana, limitando la duración de la acción de NF-κB.

El equilibrio entre patógenos y comensales es extremadamente importante para el mantenimiento de la homeostasis en el tracto respiratorio.

Las vías respiratorias están continuamente expuestas a una multitud de microorganismos, algunos de los cuales pueden persistir e incluso colonizarlas. Esto es posible debido a la presencia de nutrientes, oxígeno y una temperatura óptima para el crecimiento. Existen varias fuentes de nutrientes derivados del huésped para los microorganismos residentes: secreciones de las células epiteliales de las vías respiratorias (especialmente las células caliciformes), secreciones de las glándulas submucosas y trasudados del plasma. Además, el conjunto de nutrientes disponibles se ve incrementado por la actividad de algunos miembros de la microbiota. Los componentes macromoleculares de las secreciones respiratorias (proteínas, glicoproteínas, lípidos, ácidos nucleicos) se convierten en nutrientes (por ejemplo, carbohidratos, aminoácidos) gracias a la acción de enzimas bacterianas. Por lo tanto, la actividad metabólica de las bacterias presentes permite la colonización de nuevas especies.

Las bacterias comensales no son patógenas y contribuyen a defender las vías respiratorias contra los patógenos. Existen varios mecanismos posibles. Los comensales son competidores nativos de las bacterias patógenas, ya que tienden a ocupar el mismo nicho ecológico dentro del cuerpo humano. En segundo lugar, pueden producir sustancias antibacterianas llamadas bacteriocinas que inhiben el crecimiento de patógenos. Los géneros Bacillus, Lactobacillus, Lactococcus, Staphylococcus, Streptococcus y Streptomyces son los principales productores de bacteriocinas en las vías respiratorias. Además, se sabe que los comensales inducen la respuesta de linfocitos T colaboradores tipo 1 (Th1), la producción de la interleucina 10 (IL-10) antiinflamatoria, péptidos antimicrobianos, el factor de transcripción FOXP3 y la producción de inmunoglobulina A secretora (sIgA).