Fue fundada en noviembre de 1754 por el misionero franciscano español Padre Juan de Dios Camberos por mandato del colegio de Nuestra Señora de Guadalupe de Zacatecas para la evangelización de los indígenas Karankawa, Cujanes, Copanes y Guapites. Para su construcción contó con una guarnición del presidio de La Bahía. En su apogeo, la misión llegó a contar con 5.000 cabezas de ganado entre vacas y corderos. El interés inicial de los Karankawa de contar con apoyo español contra sus enemigos decayó, resistiéndose al trabajo manual y modo de vida de una población ganadera. En 1781, ante las escasas conversiones y ataques traicioneros de los Karankawa, se ordenó el abandonó la misión. El ganado fue trasladado a Misión Nuestra Señora del Espíritu Santo de Zúñiga (Goliad).[1][2]
En 1789 el padre José Mariano Reyes volvió a ocupar la misión, que se convirtió en una explotación ganadera notable con 50.000 cabezas de ganado. Para 1791 se había edificado una nueva iglesia y los edificios de viviendas y auxiliares estaban rehabilitados. Sin embargo, la oposición de los Karankawa resultó en la fundación de la misión de Nuestra Señora del Refugio (Refugio) en 1795, a donde se trasladaron los indios cocos en 1797. En 1807 la misión fue abandonada definitivamente en detrimento de la misión de Nuestra Señora de Refugio.
Fue secularizada en 1831 en época de la Texas mexicana.
