PADI4
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Peptidyl arginine deiminase 4
| Proteína arginina-deiminasa tipo IV PADI4 | ||||
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| Estructuras disponibles | ||||
| PDB | Buscar ortólogos: | |||
| Identificadores | ||||
| Nomenclatura |
Otros nombres Protein-arginine deiminase type-4
Peptidyl arginine deiminase 4 | |||
| Locus | Cr. 1 p36.13 | |||
| Estructura/Función proteica | ||||
| Tamaño | 663 (aminoácidos) | |||
| Peso molecular | 74.079 (Da) | |||
| Motivos |
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| UniProt |
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La proteína arginina-deiminasa tipo IV (PADI4), es una enzima que en humanos está codificada por el gen PADI4.[4][5]
Pertenece a la familia peptidil arginina deiminasas.
PADI4 está principalmente involucrada en la citrulinización (conversión de arginina en residuos de citrulina) de proteínas nucleares, con funciones en la regulación epigenética, la respuesta inmune y la producción de tumores. Sus alteraciones se ven asociadas a diversas enfermedades como el cáncer o la artritis reumatoide.[6][7][8]
Estructura
El gen PADI4 en humanos se encuentra en el brazo corto (p) del cromosoma 1 cerca del telómero (1p36.13). Está localizado en la hebra Watson (plus) y tiene 55.806 pares de bases.
- Primaria
La proteína PADI4 está constituida por 663 aminoácidos con un peso molecular de 74.095 Da.[4]
- Secundaria
La cadena polipeptídica adopta un pliegue alargado en el que el dominio N-terminal forma dos subdominios similares a inmunoglobulinas, y el dominio C-terminal forma una estructura de hélice alfa/beta.[9]
- Terciaria
La cadena polipeptídica que la conforma presenta hélices alfa y láminas beta, y cinco sitios de unión para iones de calcio (). Es esencial que estos () se unan a la proteína para inducir cambios conformacionales que la activen.[10]
Propiedades bioquímicas
La proteína es dimérica en su estructura nativa, donde su pH es entre 6.5 y 8.0, lo que coincide con su máxima actividad catalítica sobre las histonas.
La presencia de no cambia su estructura cuaternaria, pero si que ayuda a estabilizar regiones flexibles y desordenadas, y es necesario para su activación.
Frente a cambios del pH, hacia un medio más ácido o básico, PADI4 se desnaturaliza parcialmente, mostrando una alta flexibilidad estructural y baja estabilidad térmica.[11][12] Algunos residuos de triptófano se localizaron en las regiones polipeptídicas implicadas en la unión de . Este resultado sugiere que el entorno de al menos algunos de los triptófanos y/o tirosinas se alteró en presencia de .
La proteína tenía principalmente un pliegue helicoidal, así como una fracción de estructura de lámina β, de acuerdo con su estructura de rayos X.
El valor obtenido de la estructura de rayos X (PDB número: 3APN), donde 112 residuos de 651 (por monómero) están en una conformación de hélice α, fue del 17%.
PADI4 tiene un gran nmero de residuos aromáticos (10 triptófanos, 13 tirosinas, 33 fenilalaninas y 15 histidinas en su secuencia.
La presencia de induce un comportamiento de desplegamiento más complejo, que indujo una estabilización considerable de PADI4.
La presencia de regiones proteicas extendidas con diferente estructura secundaria (α/β) y terciaria (tres subdominios distintos).
La región de Glu351 a Ala359 tiene un cambio conformacional y adquiere una conformación de cadena β en presencia de . Es interesante notar que Tyr356, Trp547 y Tyr636 están incluidas en algunas de esas regiones,
Función
El gen PADI4 codifica para un miembro de la familia de enzimas responsables de la conversión de residuos de arginina a citrulina en proteínas. Este gen puede desempeñar un papel en el desarrollo de granulocitos y macrófagos que conduce a la inflamación y respuesta inmune.[6]
La transformación de residuos de arginina a citrulina (conocida como citrulinación o deiminación) se lleva a cabo en presencia de iones de calcio. La PADI4 actúa sobre proteínas del citoplasma, pero sobre todo en las nucleares, especialmente en las histonas, dando como resultado una modificación postraduccional de la proteína.[8]
Es capaz de deiminar los residuos de arginina R2, R8, R17 y R26 en la cola H3 y R3 en la cola H4.[8]
La proteína PADI4 también participa en la apoptosis y diferenciación celular. También se ha demostrado que es capaz de interactuar con el supresor tumoral p53 y regular la actividad transcripcional de p53. [8]
La proteína puede ser encontrada en oligómeros y se une a 5 iones de calcio por subunidad. Cataliza la siguiente reacción:
Proteína L-arginina + H2O = proteína L-citrulina + NH4+
Modificación de p53 por PADI4
La proteína PADI4 es un modificador postraducional de p53. La proteína p53 es de gran importancia en la supresión de tumores, donde protege al genoma regulando el ciclo celular y de tal manera evita el desarrollo del cáncer. En condiciones normales p53 activa genes implicados en la apoptosis, la reparación del ADN y la detención del ciclo celular frente a daños genéticos y así suprimir la tumorigénesis.[13][14] PADI4 se encarga de la citrulinación de los residuos de arginina C-terminal de p53. Tras la citrulinización, se altera su estructura y capacidad de unión al ADN, asimismo p53 se desplaza hacia sitios ricos en motivos de factor de transcripción específicos de transformación de eritroblastos.[13]
PADI4 activa las redes de supresión tumoral, donde redirige p53 desde las vías relacionadas con NF-κB y TGF-β (asociadas a la proliferación) hacia vías de supresión tumoral como la señalización STAT y el interferón.[13]
Gracias a la modificación de los residuos, consigue cambiar significativamente la actividad transcripcional de p53.[13] Y demuestra la importancia de la citrulinación de proteínas medida por PADI4 en la vía de señalización de p53. [14]
Además de modificar directamente sobre p53, PADI4 también se ve implicada en la citrunilización del regulador MDM2, una ubiquitina ligasa E3 la cual es crítica para degradación del gen supresor de tumores p53. De tal manera que puede llegar a alterar la degradación de p53 y ampliar la capacidad de PADI4 para poder influir en las rutas de proliferación y supresión tumoral.[15]
PADI4 y el cáncer
La proteína PADI4 varía entre diferentes líneas celulares cancerosas, donde tienen diversos roles funcionales dependiendo del tipo de tumor.[16]
Unas elevadas concentraciones del gen PADI4 han sido halladas en tejidos tumorales. Cánceres como el gástrico, el de mama, el de próstata, el de colon o el de pulmón se ven estrechamente relacionados con la sobreexpresión de este gen.[16]
Normalmente, esta proteína se encuentra en el citoplasma o en el núcleo celular, raramente en la membrana. Se ha descubierto que ciertas células de cáncer de mama presentan la PADI4 en sus membranas, lo que implicaría una sobreexpresión de esta, favoreciendo la modificación de la p53, que es clave en la supresión de tumores. Como consecuencia, funciones implicadas en la metástasis y la progresión tumoral se verían fomentadas.[17]
En un estudio se expusieron estas células tumorales que presentaban la proteína en su membrana a anticuerpos monoclonales anti-PADI4. En consecuencia, se observó que hubo un incremento de apoptosis y, a la vez, disminuyó la proliferación y la migración de estas células. Además de inhibir estas funciones, el anticuerpo redujo el metabolismo por glicólisis, afectando a la fuente energética de la célula tumoral. Por lo tanto, la expresión de PADI4 en la membrana fue reducida, desacelerando la progresión tumoral o inhibiéndola del todo.[17]
Aunque sea efectivo el resultado del estudio basado en anticuerpos, sigue siendo un experimento in-vitro, por lo que aún no se ha traducido esta práctica en ensayos clínicos, los cuales requieren procesos más complexos y elaborados.[17]
Por otra parte, la proteína PDAI4 podría tener un papel muy relevante en el diagnóstico de tumores, ya que sus altas concentraciones en sangre podrían ser detectadas fácilmente.[18]
PADI4 en el carcinoma de células escamosas de esófago
El carcinoma de células escamosas de esófago (ESCC) es un cáncer muy agresivo y difícil de tratar ya que en muchas ocasiones no responde bien al cisplatino (fármaco común en quimioterapia). Se ha demostrado que el gen PADI4 ayuda a que el cáncer de esófago sea más agresivo y más resistente al cisplatino. PADI4 aumenta las propiedades de células madre tumorales del cáncer (se asocian con mayor capacidad de regeneración tumoral y resistencia a la quimioterapia).[19]
Posteriormente, citrulina la proteína PRMT2, lo cual la estabiliza y provoca que active los genes ID1 e ID2, relacionados con el crecimiento y la resistencia del tumor. Además, al bloquear PADI4 o mutar un punto clave de PRMT2, las células pierden parte de su resistencia y capacidad de regenerarse.[20]
Por lo tanto, la PADI4 provoca que el cáncer de esófago sea más resistente al cisplatino al activar una cadena molecular (PADI4 → PRMT2 → ID1/ID2), pero al bloquear PADI4, se puede reducir la resistencia del tumor a la quimioterapia.[20]
PADI4 en carcinoma de células escamosas oral
La PADI4 se puede expresar en las células tumorales circundantes (CTC) precursoras de la metástasis que se encuentran en varios cánceres, incluido el carcinoma de células escamosas oral (OSCC). La expresión de PADI4 en las CTC se relaciona con la recaída y puede servir como marcador pronóstico ya que presentan un fenotipo mesenquimatoso (EMT), donde los niveles elevados de PADI4 se asocian con las características agresivas del tumor y peor pronóstico. Mientras que aquellas sin la expresión de PADI4 muestran un fenotipo epitelial y mejor supervivencia.[21]
