Receptor sigma-2
gen de la especie Homo sapiens
From Wikipedia, the free encyclopedia
El receptor sigma-2 (σ2R) es un subtipo de receptor sigma que ha llamado la atención debido a su participación en enfermedades como el cáncer y las enfermedades neurológicas. Actualmente está bajo investigación por sus posibles usos diagnósticos y terapéuticos.[3]
| TMEM97 | |||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
|||||||||||||||||
| Identificadores | |||||||||||||||||
| Alias | TMEM97, MAC30, transmembrane protein 97, Sigma-2 receptor, sigma2R | ||||||||||||||||
| IDs externos | OMIM: 612912 MGI: 1916321 HomoloGene: 6443 GeneCards: TMEM97 | ||||||||||||||||
| |||||||||||||||||
| Ortólogos | |||||||||||||||||
| Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||
| Entrez | |||||||||||||||||
| Ensembl | |||||||||||||||||
| UniProt | |||||||||||||||||
| SeqRef (ARNm) | |||||||||||||||||
| SeqRef (proteina) | |||||||||||||||||
| Localización (UCSC) | n/a | n/a | |||||||||||||||
| Búsqueda en PubMed | [1] | [2] | |||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||
| Ver/Editar Humano | Ver/Editar Ratón | ||||||||||||||||
Aunque el receptor sigma-2 se identificó como una entidad farmacológica independiente del receptor sigma-1 en 1990, el gen que lo codifica, TMEM97, no se identificó hasta 2017.[4] Se demostró que el gen TMEM97 regula el transportador de colesterol NPC1 y está implicado en la homeostasis del colesterol. El receptor sigma-2 es una proteína transmembrana de cuatro pasos ubicada en el retículo endoplásmico. Se ha encontrado que juega un papel tanto en la señalización hormonal como en la de calcio y la neuronal, así como en el proceso de proliferación y muerte celular y en la unión de antipsicóticos.[5]
Clasificación
Este receptor se encuentra en la balsa lipídica y en varias áreas del cerebro, con altas densidades en el cerebelo, la corteza motora, el hipocampo y la sustancia negra.[6] También se expresa altamente en los pulmones, el hígado y los riñones.[7]
Función
El receptor sigma-2 participa en varias funciones, como la proliferación celular, la señalización neuronal y la no neuronal. Gran parte de la función del receptor sigma-2 se basa en cascadas de señalización. La interacción del receptor con las proteínas EGFR y PGRMC1 permite que los receptores sigma-2 desempeñen diversos roles dentro de la célula a través de Ras, PLC y PI3K.
Señalización no neuronal
Se ha descubierto que varias hormonas y esteroides, entre ellos la testosterona, progesterona y colesterol se unen a los receptores sigma-2,[5] aunque en algunos casos lo hacen con menor afinidad que con el receptor sigma-1.[5][8] Se cree que la señalización causada por esta unión se produce a través de un mensajero secundario de calcio y una fosforilación dependiente de calcio, en asociación con esfingolípidos[9] seguida por la liberación de calcio por el retículo endoplasmático. Entre los efectos conocidos se incluyen la disminución de la expresión de efectores en la vía mTOR y la supresión de la ciclina D1 y Poli ADP ribosa polimerasa 1 (PARP-1).[10]
Señalización neuronal
La acción de señalización en las neuronas por los receptores sigma-2 y sus ligandos asociados da como resultado la modulación de la descarga de los potenciales de acción mediante la regulación de los canales de calcio y potasio. También están implicados en la liberación vesicular sináptica y la modulación de dopamina, serotonina y glutamato, con activación y aumento de la actividad dopaminérgica, serotoninérgica y noradrenérgica de las neuronas.[6]
Proliferación celular
Se ha encontrado que los receptores sigma-2 se expresan altamente en las células en proliferación, incluidas las células tumorales, y desempeñan un papel en la diferenciación, la morfología y la supervivencia de esas células.[11] Al interactuar con las proteínas de membrana EGFR, los receptores sigma-2 desempeñan un papel en la regulación de señales posteriores como la proteína quinasa C (PKC) y la quinasa RAF (acrónimo de rapidly accelerated fibrosarcoma). PKC y RAF regulan la transcripción y la proliferación celulares.[11]
Ligandos
Los ligandos del receptor sigma-2 son exógenos, se internalizan por endocitosis, y pueden actuar como agonistas o antagonistas. Por lo general, se pueden clasificar en cuatro grupos relacionados estructuralmente. No se comprende completamente cómo se produce la unión al receptor sigma-2. Los modelos propuestos incluyen comúnmente un bolsillo hidrofóbico pequeño [nota 1] y otro voluminoso, interacciones electrostáticas de hidrógeno y, con menos frecuencia, un tercer bolsillo hidrofóbico.
| Nombre de clase[9] | Compuestos comunes |
|---|---|
| Análogos de 6,7-dimetoxitetrahidroisoquinolina | RHM-4, [18 F] ISO-1, [125 I] ISO-2 |
| Análogos de tropano y granatano | BIMU-1, SW107, SW116, SW120 |
| Análogos de indol | Siramesine, Ibogaine |
| Análogos de ciclohexilpiperazina | PB28, F281 |
Un estudio de los cuatro grupos ha revelado que se necesita un nitrógeno básico y al menos un resto hidrófobo para unir un receptor sigma-2. Además, existen características moleculares que aumentan la selectividad para los receptores sigma-2, que incluyen regiones hidrofóbicas voluminosas, interacción nitrógeno-carboxílico y nitrógenos básicos adicionales.[11]
Uso diagnóstico
Los receptores sigma-2 están altamente expresados en cánceres de mama, ovario, pulmón, cerebro, vejiga, colon y melanoma. Esta característica los convierte en un valioso biomarcador para identificar tejidos cancerosos. Además, los estudios han demostrado que su expresión es mayor en tumores malignos que en tumores latentes.[12]
Los ligandos exógenos del receptor sigma-2 se han modificado para convertirlos en trazadores neuronales que se utilizan para cartografiar las células y sus conexiones. Estos trazadores presentan una elevada selectividad y afinidad por los receptores sigma-2, así como una gran lipofilia, lo que los convierte en candidatos ideales para su uso en el cerebro.[3] Dado que los receptores sigma-2 se expresan ampliamente en las células tumorales y forman parte del mecanismo de proliferación celular, las tomografías PET que utilizan trazadores dirigidos a sigma-2 pueden mostrar si un tumor está proliferando y cuál es su tasa de crecimiento.[3]
Uso terapéutico
Enfermedades neurodegenerativas y neurooftalmológicas
El receptor sigma-2 se expresa en el cerebro [13] y en las células de la retina,[14][15] donde regula vías clave implicadas en enfermedades relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer, las sinucleinopatías (enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy)[16] y la degeneración macular seca relacionada con la edad (DMAE seca). La actividad normal de los procesos regulados por el receptor sigma-2, como el tráfico de proteínas y la autofagia, se ve afectada por estreses celulares, como el estrés oxidativo y la acumulación de oligómeros de beta-amiloide y alfa-sinucleína. Los estudios respaldan la idea de que los moduladores sigma-2 pueden rescatar los procesos biológicos afectados en las enfermedades neurodegenerativas.[17]
Los estudios in vitro con moduladores experimentales del receptor sigma-2 demostraron su capacidad para prevenir la unión de oligómeros de beta-amiloide a las neuronas y también para desplazar los oligómeros de beta-amiloide ya unidos a los receptores neuronales. Además, los ratones transgénicos tratados con moduladores del receptor sigma-2 obtuvieron resultados significativamente mejores que los ratones tratados con vehículo en la prueba del laberinto acuático de Morris. En conjunto, estos estudios sugieren que la modulación del receptor sigma-2 puede ser un enfoque viable para el tratamiento de ciertas enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central y la retina.[18]
Neuropsiquiátrico
Debido a las capacidades de unión de fármacos neurolépticos antipsicóticos[5][19] y varios neurotransmisores asociados con el estado de ánimo,[9] el receptor sigma-2 es un objetivo viable para las terapias relacionadas con los trastornos neuropsiquiátricos y la modulación de la respuesta emocional.[8] Se cree que está involucrado en la fisiopatología de la esquizofrenia,[20] y se ha demostrado que los receptores sigma-2 son menos abundantes en pacientes esquizofrénicos. Además, la fenciclidina (PCP, sigla en inglés), que es una antagonista de NMDA, puede inducir esquizofrenia. Se ha demostrado que la activación del receptor sigma-2 antagoniza los efectos de la PCP, lo que implica capacidades antipsicóticas.
Los receptores sigma son un objetivo potencial para el tratamiento de la distonía, dadas las altas densidades en las regiones afectadas del cerebro. Los anti-isquémicos ifenprodil y eliprodil, cuya unión aumenta el flujo sanguíneo, también han mostrado afinidad con los receptores sigma.[20] En ensayos experimentales en ratones y ratas, la siramesina del ligando del receptor sigma-2 redujo la ansiedad y mostró capacidades antidepresivas. En otros estudios en el cerebro de ratones y ratas se ha demostrado la inhibición de los radioligandos selectivos del receptor sigma por antidepresivos.[6]
Cáncer
Los receptores sigma-2 se han asociado con cáncer de páncreas, de pulmón, de mama, de próstata, de ovario y melanoma. Se ha comprobado que las células tumorales sobreexpresan los receptores sigma-2, lo que permite el desarrollo de posibles terapias contra el cáncer, ya que muchas de las respuestas celulares mediadas por el receptor sigma-2 solo se producen en las células tumorales.[21] La unión del ligando modula las respuestas de las células tumorales.
Los ligandos del receptor sigma pueden actuar como agonistas o antagonistas, generando diferentes respuestas celulares. Los agonistas inhiben la proliferación de células tumorales e inducen apoptosis, proceso que se cree que se desencadena por la actividad de la enzima Caspasa-3. Los antagonistas, por el contrario, promueven la proliferación de células tumorales, pero este mecanismo se entiende menos.[10]
Los ligandos del receptor sigma se han conjugado con nanopartículas y péptidos para administrar el tratamiento contra el cáncer directamente a las células tumorales, evitando así dañar otros tejidos. El éxito de estos métodos se ha limitado a los ensayos in vitro. Además, el uso de receptores sigma-2 para atacar las células tumorales permite combinar terapias farmacológicas contra el cáncer. Algunos estudios han demostrado que ciertos inhibidores del receptor sigma aumentan la susceptibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia.[5] Otros tipos de unión a los receptores sigma-2 aumentan la citotoxicidad de la doxorrubicina, antinomiocina y otros medicamentos que destruyen las células cancerosas.
Véase también
Notas
- estructura funcional que determina la especificidad y afinidad de una proteína por otras moléculas
