Rosiglitazona

La rosiglitazona fue aprobada para el control de la glucemia en personas con diabetes tipo 2. Su indicación provenía mediante la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) como criterio de valoración sustituto, similar al de otros fármacos antidiabéticos orales.^[11][12] La controversia sobre los efectos adversos ha reducido drásticamente el uso de rosiglitazona.^[13]

Algunos estudios publicados no aportaron evidencia de que resultados como mortalidad, morbilidad, efectos adversos, costos y calidad de vida relacionada con la salud de la persona se vean influenciados positivamente por el uso de la rosiglitazona.^[11]

Una de las preocupaciones de seguridad identificadas antes de su aprobación fue la retención de líquidos. Además, la combinación de rosiglitazona con insulina resultó en una mayor tasa de insuficiencia cardíaca congestiva. En Europa, existían contraindicaciones para su uso en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca y en combinación con insulina.^[14]

Un metanálisis de todos los ensayos de 2010 y 2019 confirmó un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca y un doble riesgo cuando se administra la rosiglitazona como terapia complementaria a la insulina.^[15][1] Dos metanálisis de estudios de cohorte de la vida real encontraron un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca en comparación con la pioglitazona.^[3][16] En estos estudios se identificó 649 casos adicionales de insuficiencia cardíaca por cada 100.000 pacientes que recibieron rosiglitazona en lugar de pioglitazona.

El riesgo relativo de eventos cardíacos isquémicos observado en ensayos previos a la aprobación de rosiglitazona fue similar al de medicamentos comparables, pero hubo un aumento en el colesterol LDL, en la relación colesterol LDL/HDL, los triglicéridos y en aument del peso.^[1][1]

En 2005, ante la insistencia de la Organización Mundial de la Salud, GSK realizó un metaanálisis de los 37 ensayos clínicos con rosiglitazona, encontrando un cociente de riesgos de 1,29 (0,99 a 1,89). En 2006, GSK actualizó el análisis, incluyendo 42 ensayos clínicos y mostrando un cociente de riesgos de 1,31 (1,01 a 1,70). Simultáneamente, se realizó un amplio estudio observacional que comparó a pacientes tratados con rosiglitazona con pacientes tratados con otras terapias para la diabetes, encontrando un riesgo relativo de 0,93 (IC del 95 %: 0,8 a 1,1) para aquellos que fueron tratados con rosiglitazona. La información se presentó a la FDA y se publicó en el sitio web de la compañía, pero no se publicó en otras fuentes. GSK proporcionó estos análisis a la FDA, pero ni la compañía ni la FDA advirtieron a los profesionales de la salud ni a los pacientes sobre el riesgo recién descrito.^[17] Según la FDA, la agencia no emitió un boletín de seguridad porque los resultados del metaanálisis entraban en conflicto con los del estudios observacionales.^[1]

Un metaanálisis en mayo de 2007 informó que el uso de rosiglitazona estaba asociado con un riesgo 1.4 veces mayor de ataque cardíaco y un aumento numéricamente mayor (pero no significativo) en el riesgo de muerte por causa de todas las enfermedades cardiovasculares en comparación con el grupo control. Contenía 42 ensayos de los cuales 27 no han sido publicados.^[2] Otro metaanálisis de 4 ensayos con seguimiento de más de 1 año encontró resultados similares.^[18] Los autores concluyeron que el análisis había excluido ensayos con datos importantes sobre el perfil cardiovascular de rosiglitazona, había combinado inapropiadamente ensayos de diseño muy distintos uno del otro, produciendo sesgo y había excluido inapropiadamente ensayos que no incluían eventos cardiovasculares. Los autores concluyeron que no se podía sacar una conclusión firme sobre si la rosiglitazona aumentaba o disminuía el riesgo cardiovascular.^[1] Investigadores de la Colaboración Cochrane publicaron un metaanálisis propio sobre el uso de rosiglitazona en la diabetes tipo II, concluyendo que no existía evidencia suficiente para demostrar beneficios para la salud a favor de las personas que tomaban el medicamento. Repitieron su metaanálisis incluyendo únicamente los ensayos incluidos en el estudio de Nissen que abordaron a pacientes con diabetes tipo II. No encontraron un aumento estadísticamente significativo de eventos cardiovasculares, pero observaron que todos los criterios de valoración cardiovasculares analizados mostraron una tendencia no significativa hacia peores resultados en los grupos con rosiglitazona.^[1]

En julio de 2007, la FDA celebró una reunión conjunta del Comité Asesor de Medicamentos Endocrinológicos y Metabólicos y el Comité Asesor de Seguridad de Medicamentos y Gestión de Riesgos. Se presentó un metaanálisis que examinaba el riesgo cardiovascular de la rosiglitazona en ensayos clínicos completados. El estudio halló un aumento general de 1,4 veces en el riesgo de eventos isquémicos cardiovasculares en comparación con los grupos de control. Los resultados fueron heterogéneos, con clara evidencia de un mayor riesgo en comparación con el placebo, pero no en comparación con otros tratamientos para la diabetes, así como un mayor riesgo asociado con las combinaciones de rosiglitazona con insulina o metformina.^[1] Basándose en el aumento de 1,4 veces en el riesgo en comparación con los grupos de control, la FDA ^: 4 presentó un análisis que sugería que la rosiglitazona había causado 83.000 infartos adicionales entre 1999 y 2007.^{[19]: 4 [20]} El panel asesor votó 20:3 que la evidencia disponible indicaba que la rosiglitazona aumentaba el riesgo de eventos cardiovasculares y 22:1 que la relación riesgo-beneficio general de la rosiglitazona justificaba su comercialización continua en Estados Unidos. La FDA impuso restricciones al medicamento, incluyendo la adición de una advertencia sobre ataques cardíacos, pero no lo retiró del mercado.^[1]

En febrero de 2010, el entonces director asociado de seguridad de medicamentos de la FDA recomendó la retirada del mercado de la rosiglitazona. En junio de 2010, se publicó un estudio retrospectivo que comparaba la roziglitazona con la pioglitazona y se concluyó que la rosiglitazona se asociaba con «un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y mortalidad por cualquier causa, así como con un mayor riesgo de la combinación de IAM, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca o mortalidad por cualquier causa en pacientes de 65 años o mayores».^[21] El número necesario para causar daño con roziglitazona era sesenta.

Un metaanálisis de 16 estudios observacionales, publicado en marzo de 2011, comparó rosiglitazona con pioglitazona y halló evidencia de una mayor seguridad cardiovascular para esta última, la pioglitazona. El metaanálisis incluyó a 810 000 pacientes que tomaban rosiglitazona o pioglitazona. El estudio sugiere un aumento de 170 infartos de miocardio, 649 casos de insuficiencia cardíaca y 431 muertes por cada 100 000 pacientes que reciben rosiglitazona en lugar de pioglitazona.^[16][1] Fue confirmado por otro metaanálisis que incluyó a 945 286 pacientes en ocho estudios de cohorte retrospectivos, la mayoría en EE. UU.^[3]

En 2012, el Departamento de Justicia de los Estados Unidos anunció que GlaxoSmithKline había aceptado declararse culpable y pagar una multa de 3.000 millones de dólares, en parte por ocultar los resultados de dos estudios sobre la seguridad cardiovascular de Avandia realizados entre 2001 y 2007.^[22]

No se ha demostrado diferencias en la muerte por todas las causas y por causas vasculares en un metanálisis de 4 ensayos contra controles al usar rosiglitazona.^[23][18] Dos metanálisis de estudios de cohorte encontraron un exceso de muertes al compararse contra la pioglitazona.^[3][16]

GlaxoSmithKline informó una mayor incidencia de fracturas de la parte superior de los brazos, manos y pies en mujeres diabéticas que recibieron rosiglitazona en comparación con aquellas que recibieron metformina o gliburida.^[1][24] Se encontró el mismo aumento con pioglitazona, otra tiazolidinediona.

Un metaanálisis de 10 ECA, con 13 715 pacientes, que incluyó tanto a pacientes tratados con rosiglitazona como con pioglitazona, mostró un aumento general del 45 % en el riesgo de fractura con el uso de estos tiazolidonas en comparación con placebo o un comparador activo. Duplicó el riesgo de fracturas en mujeres con diabetes tipo 2, sin un aumento significativo en el riesgo de fracturas en hombres con diabetes tipo 2.^[25]

Se ha sospechado que tanto la rosiglitazona como la pioglitazona causan edema macular, que daña la retina y causa ceguera parcial. La ceguera también es un posible efecto de la diabetes, cuyo tratamiento se pretende con la rosiglitazona. Un informe^[26] documentó varios casos y recomendó su interrupción ante la primera señal de problemas en la visión. Un estudio de cohorte retrospectivo mostró una asociación entre el uso de tiazolidinedionas y la incidencia de edema macular diabético (EMD). El uso de ambos medicamentos se asoció con un riesgo 2,3 veces mayor al año y a los 10 años de seguimiento, que aumentó a 3 veces si se asociaba con la insulina.^[23]

Tanto la rosiglitazona como la pioglitazona están contraindicadas en personas con insuficiencia cardíaca clase III y IV de la NYHA. Por ello, no se recomienda su uso en casos de insuficiencia cardíaca.^[1]

En Europa, la rosiglitazona estaba contraindicada en casos de insuficiencia cardíaca o antecedentes históricos de insuficiencia cardíaca en pacientes con cualquier estadios de la NYHA, para uso combinado con insulina y en casos de síndrome coronario agudo.^[14] La Agencia Europea de Medicamentos recomendó el 23 de septiembre de 2010 la suspensión de Avandia del mercado europeo.^[7][8]

La rosiglitazona pertenece a la clase de fármacos llamados tiazolidinedionas. Actúan como sensibilizadores de la insulina. Reducen las concentraciones sanguíneas de glucosa, ácidos grasos e insulina. Actúan uniéndose a los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR). Los PPAR son factores de transcripción que residen en el núcleo y se activan mediante ligandos como las tiazolidinedionas. Las tiazolidinedionas entran en la célula, se unen a los receptores nucleares y alteran la expresión génica de los receptores proteicos. Los diversos PPAR incluyen PPARα, PPARβ/δ y PPARγ. Las tiazolidinedionas se unen específicamente a PPARγ.

Los PPAR se expresan en las células grasas, las células hepáticas, musculares, cardíacas, de la pared interna (endotelio) y del músculo liso de los vasos sanguíneos. El PPARγ, por su parte, se expresa principalmente en el tejido adiposo, donde regula genes implicados en la diferenciación de las células grasas (adipocitos), la captación y el almacenamiento de ácidos grasos y la captación de glucosa. También se encuentra en las células beta pancreáticas, el endotelio vascular y los macrófagos.^[27] La rosiglitazona es un ligando selectivo del PPARγ y no se une al PPARα.

La rosiglitazona también parece tener un efecto antiinflamatorio, además de su efecto sobre la resistencia a la insulina. El factor nuclear kappa-B (NF-κB), una molécula de señalización intracelular, estimula las vías inflamatorias. El inhibidor de NF-κB (IκB) regula de manera negativa (inhibe) las vías inflamatorias. Cuando los pacientes toman rosiglitazona, los niveles de NF-κB disminuyen y los de IκB aumentan.^[28]

Se pensaba que la rosiglitazona podía beneficiar a los pacientes con enfermedad de Alzheimer, aquellos que no expresan el alelo ApoE4,^[29] pero el ensayo de fase III diseñado para probar esta aplicación mostró que la rosiglitazona era ineficaz en todos los pacientes, incluidos los pacientes ApoE4 negativos.^[30]

La rosiglitazona también puede que se efectiva para tratar la colitis ulcerosa leve a moderada, debido a sus propiedades antiinflamatorias como ligando de PPAR.^[31]

Se ha investigado la rosiglitazona como un agente que puede acelerar la redistribución de la grasa corporal hacia producir una forma más femenina en mujeres trans que han tenido poca redistribución de grasa gracias a la terapia de reemplazo hormonal, debido a los efectos de las tiozolidinedionas en el metabolismo de la grasa corporal.^[1]