TAF15
gen de la especie Homo sapiens
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TAF15 (TATA-Binding Protein-Associated Factor 15) es una proteína humana codificada por el gen TAF15, localizado en el cromosoma 17q12.[3] Forma parte del grupo de "factores asociados a la proteína de unión a la caja TATA" (TATA box protein, TBP), integrándose en el complejo multiproteico TFIID, esencial para la transcripción desde el ADN a ARN mediada por la ARN polimerasa II.[3][4]
TAF15 pertenece a la familia FET de proteínas, junto con las proteínas FUS y EWSR1, un grupo evolutivamente conservado de proteínas de unión al ARN que desempeñan funciones regulatorias en distintos procesos celulares.[4] Estas proteínas se caracterizan por su capacidad para interactuar con ácidos nucleicos y con múltiples factores de transcripción, participando tanto en la regulación de la expresión génica como en la organización estructural del núcleo celular.[4]
El interés científico por TAF15 ha aumentado debido a su implicación en diversas enfermedades neurodegenerativas y en algunos tipos de sarcomas, así como por su papel en la formación de condensados biomoleculares y en los mecanismos de respuesta al estrés celular.[5][6]
| TATA-Binding Protein-Associated Factor 15 TAF15 | ||||
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| Estructuras disponibles | ||||
| PDB | Buscar ortólogos: | |||
| Identificadores | ||||
| Locus | Cr. 17 q12 | |||
| Estructura/Función proteica | ||||
| Tamaño | 592 (aminoácidos) | |||
| Peso molecular | 61.830 (Da) | |||
| Dominio proteico |
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| Motivos |
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| UniProt |
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| Información relacionada | ||||
| Articulos relacionados | ||||
Estructura
La proteína TAF15 presenta una arquitectura modular típica de la familia FET de proteínas, que combina dominios estructurados de unión al ARN con regiones intrínsecamente desordenadas.[4] Esta organización le otorga una gran versatilidad funcional, permitiéndole participar en diferentes contextos moleculares dentro del núcleo celular.[3][6][7][8]
La secuencia de la TAF15 incluye motivos conservados que median interacciones con ARN y otras proteínas, así como regiones flexibles que facilitan la formación de complejos de ribonucleoproteínas y de condensados biomoleculares.[5][6]
Estas características estructurales serán fundamentales para comprender su función reguladora y sus implicaciones en la transcripción y en diversas patologías humanas.[4][5]
Organización genómica
El gen TAF15 (también conocido como RBP56 o TAF2N) se localiza en el cromosoma 17q12 del genoma humano y codifica una proteína de aproximadamente 592 aminoácidos en su isoforma principal.[3][4]
Tiene una extensión aproximada de 25 kilobases y está formado por múltiples exones que pueden sufrir procesos de empalme alternativo, dando lugar a diferentes transcritos según el tipo celular y las condiciones fisiológicas.[3][8]
El gen muestra una alta conservación evolutiva entre especies de vertebrados, lo que sugiere una función biológicamente relevante y mantenida a lo largo del tiempo.[6][7][8]
Dominios estructurales
Motivo de reconocimiento de ARN (RRM)
TAF15 contiene uno o más dominios de reconocimiento de ARN (RRM, Motivo de reconocimiento de ARN), situados en la región central de la proteína (aproximadamente entre los aminoácidos 230 y 317).[3][4][8][9]
El dominio RRM presenta la arquitectura clásica β₁–α₁–β₂–β₃–α₂–β₄, con un núcleo α/β formado por hojas β antiparalelas flanqueadas por hélices α.[4][10] Este dominio contiene los motivos conservados RNP1 y RNP2, responsables de la interacción con el ARN, aunque en TAF15 estos motivos poseen únicamente dos residuos aromáticos (F237 y F290), lo que sugiere un modo de unión al ARN diferente al de otros RRMs.[3][8][10]
Además, el RRM de TAF15 presenta una expansión en el bucle LA ("KK-loop"), que contribuye al reconocimiento de estructuras secundarias de ARN, como horquillas ricas en AU (pares de bases adenina-uracilo), proporcionando especificidad de unión.[8][9][10]
Regiones ricas en glicina y serina
Las regiones con abundancia de glicina y serina confieren flexibilidad estructural a la proteína, permitiéndole adaptarse a distintos entornos moleculares y establecer interacciones con otros complejos reguladores, como TFIID.[4][9][11]
Estas regiones son típicas de proteínas intrínsecamente desordenadas que funcionan como plataformas de interacción.[3][4]
Regiones intrínsecamente desordenadas y motivos funcionales
En su extremo amino-terminal (N-terminal), TAF15 posee una región xxxx en glutamina (Q), glicina (G), serina (S), y tirosina (Y), conocida como dominio QGSY, que se considera intrínsecamente desordenada.[4][6] Este dominio contribuye tanto a la activación transcripcional como a la formación de complejos proteicos mediante interacciones multivalentes.[4][11]
En el extremo Carboxi-terminal (C-terminal), la proteína presenta un motivo RGG (arginina-glicina-glicina) y un dedo de zinc tipo RanBP2 (entre los aminoácidos 351 y 381).[4][6][12]
Ambas regiones carecen de una estructura secundaria estable y favorecen las interacciones proteína-proteína y proteína-ARN, siendo esenciales en la regulación postranscripcional.[4][6][8][13]
Propiedades estructurales y funcionales adicionales
La región de baja complejidad (LCD, low-complexity domain) en el extremo C-terminal de TAF15 puede sufrir procesos de separación de fases (phase separation), permitiendo la formación de compartimentos funcionales sin membrana que participan en la regulación de la transcripción y el metabolismo del ARN.[6][12][14]
Diversos estudios han mostrado que el dominio LCD de TAF15 (por ejemplo, residuos en su región de baja complejidad, residuos 7-99) puede formar filamentos amiloides funcionales, compuestos por trece hebras β por molécula en registro, relacionando la arquitectura estructural de la proteína con mecanismos moleculares involucrados en enfermedades neurodegenerativas.[6]
La localización nuclear predominante de TAF15 se asocia a señales de localización nuclear presentes en sus dominios desordenados, mientras que el motivo RGG facilita la interacción con proteínas de splicing y reparación del ADN, como SRPK1, integrando así funciones de regulación transcripcional y postranscripcional.[4][6][15]
Expresión y regulación de genes
La proteína TAF 15 es codificada por el gen TAF 15. La transcripción de este gen está regulada por factores de transcripción, promotores, señales epigenéticas, etc.[16][17]
La metilación (del promotor o de factores) puede favorecer la localización nuclear y la regulación positiva de la actividad transcripcional de TAF15.[17]
Una vez se ha generado el ARNm codificante para TAF15 en el proceso de transcripción, este debe ser procesado, debe pasar por un proceso de maduración (se cortan los intrones del gen, hay una poliadenilación y se empalman los exones). Luego se exporta al citoplasma para su traducción.[17][15]
En el citoplasma, los ribosomas traducen el ARNm de TAF15 en la cadena polipeptídica correspondiente.[18]
La proteína recién sintetizada puede tener señales de localización (por ejemplo, nuclear) y dominios funcionales relevantes como pueden ser dominios de unión a RNA, regiones de baja complejidad (low-complexity), RRM (RNA recognition motif) que le da especificidad a la unión, etc.[14][12]
Una vez sintetizada, TAF15 se localiza principalmente en el núcleo, donde puede asociarse al complejo TFIID (TATA-box binding protein–associated factor) como parte del complejo de iniciación de la transcripción por la ARN polimerasa II. También se ha detectado en el citoplasma en ciertos tipos celulares.[18][16]
- Regulación funcional
- TAF15 modula la transcripción: colabora con la RNA-Polimerasa II e interactúa con ARN y ADN.[18]
- TAF15 puede activar la vía RAF 1/MEK/ERK en algunos cánceres.[19]
- En condiciones de estrés TAF15 puede trasladarse al citoplasma y participar en la formación de “stress granules” (gránulos de estrés), donde podría afectar la traducción o estabilidad de ARN.[11][16]
- TAF15 tiene un dominio LC que regula la separación de fases dependiendo de su concentración, estado de fosforilación e interacción con el RNA.[14]
Regulación negativa: Como cualquier proteína celular, TAF15 está sujeta a degradación proteasómica o lisosomal; estas regulaciones negativas pueden venir de microARNs, lncRNAs, circRNAs que modulan su expresión o efecto.[20]
Función e importancia biológica
TAF15 es una IDP (proteína intrínsecamente desordenada) y, como tal, lleva a cabo múltiples funciones. Estas están relacionadas con la regulación, la expresión de genes y con el inicio de la transcripción. Además, también interviene en el procesamiento del ARN y su maduración, regulando a su vez el ciclo celular, la proliferación y la apoptosis.[18]
Asimismo, las proteínas FET también tienen regiones capaces de unirse al ADN, lo cual puede ser indicador de la importancia de TAF15 en las respuestas al daño del ADN, además de en la transcripción.[21]
Regulación y expresión de genes
TAF15 está presente en múltiples dominios de la proteína TFIID (transcription factor IID), encargada de reconocer el promotor de ARN polimerasa II para iniciar la transcripción.[22]
Ha sido observado cómo TAF15 puede interaccionar con ARN polimerasa II no fosforilada (no funcional) y con componentes del complejo de preiniciación.[20] Esto sugiere que TAF15 contribuye a reclutar y estabilizar ciertos factores de transcripción para esos genes cuya expresión está mediada por ARN polimerasa II. De esta manera facilita la "iniciación" o "elongación" de la transcripción.[22][20] Por lo tanto, se puede considerar TAF15 como un coactivador transcripcional, encargado de unir múltiples factores de transcripción a secuencias específicas o a la estructura de la ARN-polimerasa II, para que esta pueda llevar a cabo su función.[14]
TAF15 realiza sus funciones mediante sus dos dominios principales de baja complejidad (LC, low-complexity domains).[23] El primero es el extremo LC N-terminal, el cual actúa como dominio activador de la transcripción, ya que es capaz de unirse al ADN y a la maquinaria de la ARN-polimerasa II. El extremo LC C-terminal tiene la capacidad de formar condensados dentro de la célula. Provoca una separación de fases líquidas y hace que se concentren, en una región concreta, moléculas de ARN y ciertas proteínas necesarias para la transcripción.[20][14] Estos condensados permiten una fácil entrada y salida a las moléculas que intervienen en el proceso de transcripción, creando microambientes donde este proceso se ve favorecido.[13][14][24]
Esta región recluta proteínas HNRNPA0, que terminan uniéndose a extremos C-terminal de TAF15. La asociación de TAF15 y HNRNPA0 forma complejos transcripcionalmente activos que se localizan dentro del núcleo y estabilizan el complejo de transcripción, potenciando y a la vez regulando la actividad transcripcional de TAF15.[14][25]
Así, la proteína HNRNPA0 permite una actuación de TAF15 más rápida y eficaz, aumentando el ritmo de transcripción genética hasta el necesario para la célula en cada momento.[25]
Ciclo celular, proliferación y apoptosis
Una disminución o pérdida en la expresión de TAF15 ('knock-down') produce en las células un efecto de inhibición sobre el crecimiento y la proliferación celular y un aumento en el número de apoptosis.[18] Este fenómeno es debido a la implicación de TAF15 en la regulación de genes que participan en el ciclo y muerte de la célula mediante la codificación de diversos micro-ARN (miARNs) que pertenecen al locus 'onco-miR-17'[26] (por ejemplo, miR-17-5p o miR-20a).[18][27]
Si disminuyen los niveles de TAF15, también lo hacen los de estos miARNs, los cuales, a su vez, regulan múltiples genes inhibidores del ciclo celular,[21] como es CDKN1A/p21.[27] Por lo tanto, si estos miARNs disminuyen, aumentan los genes inhibidores y se reduce el ciclo celular. De esta manera, TAF15 interviene indirectamente en la pregresión del crecimiento y proliferación celular mediante el mantenimiento del nivel necesario de miARNs que regulan dichos procesos.[18][27]
En relación a la apoptosis, el aumento de muerte celular una vez han disminuido los niveles de TAF15 indica que, como el ciclo celular no progresa de la forma correcta y hay un aumento en el número de inhibidores, hay afectaciones en la supervivencia de la célula[18] y esta entra en rutas de muerte programada.[18][27]
Respuesta al daño en el ADN
La proteína TAF15 también participa indirectamente en la respuesta al daño en el ADN, aunque esta no es su función principal. Su comportamiento es similar al de las demás proteínas de la familia FET, las cuales se relacionan con proteínas reparadoras.[18][28]
Cuando se produce daño en el ADN, ya sea por agentes genotóxicos o por radiación, TAF15 sufre una redistribución dentro del núcleo, acumulándose en esas zonas donde se lleva a cabo la reparación.[29]
En estas zonas se encuentra la proteína reparadora PARP1 (Poly(ADP-ribose)polymerase 1), encargada de detectar y señalizar roturas de ADN y con la que TAF15 interactúa. Durante esta interacción, TAF15 favorece el ensamblaje de complejos de reparación, permitiendo una fácil y rápida corrección.[28][29]
Además, TAF15, que pertenece al complejo TFIID, también promueve la transcripción y expresión de genes que intervienen en la reparación del ADN. De esta forma también se facilita dicho proceso.[18][29]
Por último, la capacidad de TAF15 de formar condensados a través de su extremo C-terminal también le permite crear microambientes nucleares donde se concentran una gran cantidad de proteínas reparadoras, acelerando y favoreciendo la reparación de ADN.[28][29]
Principales patologías relacionadas
Enfermedades neurodegenerativas
Demencia frontotemporal del tipo FET
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La demencia frontotemporal se asocia en un 10% de los casos a una acumulación anormal de proteínas de la familia FET en los lóbulos temporal y frontal del cerebro, particularmente de la proteína TAF15.[6][30] En la demencia frontotemporal del tipo FET, la interacción entre la proteínas FET y la proteína transportina-1 (trp) está alterada, lo que provoca que no puedan ser importadas al núcleo de las neuronas y formen inclusiones citoplasmáticas.[30] Este defecto en la importación nuclear podría ser debido a modificaciones postraduccionales anormales de las proteínas FET, como la metilación o fosforilación de arginina, aunque también podría ser causado por una variación en el gen que codifica la transportina (TNPO1) o por modificaciones postraduccionales y niveles de expresión alterados de esta.[30] En la demencia frontotemporal, las proteínas FET se encuentran anormalmente dobladas en estructura amiloide y presentan una solubilidad reducida.[6][30] En cualquier caso, se requieren análisis bioquímicos más detallados para conocer en mayor profundidad el origen y la estructura de las inclusiones de FET.[30]
En cuanto a los filamentos de TAF15 en la demencia frontotemporal, estos están formados por un solo filamento proteico que presenta torsión helicoidal levógira.[6] Las cadenas laterales (aminoácidos 7-99) conforman el núcleo ordenado del filamento, perteneciente a su dominio de baja complejidad.[5][6] Como es característico de las estructuras amiloides, el filamento contiene 13 láminas beta de entre dos y ocho residuos de longitud, las cuales se alinean paralelamente a las láminas de proteínas TAF15 adyacentes e incluyen el 57% de los residuos.[6] En 8 de las láminas beta, las cadenas laterales se colocan de forma intercalada, formando un empaquetamiento de tipo cremallera.[6] Las zonas terminales se encuentran en planos diferentes e interactúan con las moléculas que se encuentran arriba y abajo, desde el punto de vista del eje helicoidal.[6]
Los efectos de las inclusiones citoplasmáticas de la proteína FET no se han determinado aún, aunque se relacionan con la adquisición de propiedades tóxicas o una pérdida de función, lo cual provocaría daños en el cerebro.[30] La demencia frontotemporal del tipo FET se asocia a la variante conductual de la demencia frontotemporal prematura, que provoca alteraciones psicológicas y del comportamiento y tiene repercusiones mínimas en el movimiento. [30]
Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
Las proteínas FET descritas en el apartado anterior también pueden dar lugar a esclerosis lateral amiotrófica a través de mecanismos similares a los descritos.[20]
En el caso de la proteína TAF15, las inclusiones se relacionan con las mutaciones G391E (cambio de un aminoácido de glicina por uno de ácido glutámico en el aminoácido número 391), R408C (cambio de un aminoácido de arginina por uno de cisteína en el aminoácido número 408) y G473E (cambio de un aminoácido de glicina por uno de ácido glutámico en el aminoácido número 473).[20] Estas mutaciones evitarían que la proteína sea transportada al núcleo, favoreciendo la formación de inclusiones en el citoplasma de las neuronas motoras, provocando una pérdida de función de la proteína y llevándola a adoptar funciones citoplasmáticas tóxicas.[20]
Cáncer
La proteína TAF15 interviene en diferentes tipos de cáncer a través de mecanismos diversos, algunos de los cuales se explican a continuación.[19][27][31]
Leucemia aguda y condrosarcoma mixoide extraesquelético
Los genes de la familia FET tienen propiedades oncogénicas cuando la proteína FET se fusiona con un dominio de unión a ADN de una proteína factor de transcripción.[19] Esta unión suele hacerse entre el dominio de transactivación amino de la proteína FET y el dominio de unión del ADN de una proteína factor de transcripción.[32] De este modo, mediante una translocación, el gen TAF15 puede fusionarse con otros genes para formar un oncogén de fusión, formando una proteína de fusión que promueve el cáncer. [19] Un ejemplo es el de la unión de los genes TAF15 y ZNF384, provocada por la translocación t(12;17) (p13;q12), donde un trozo del cromosoma 12 en la posición 13 intercambia lugar con un trozo de cromosoma 17 en la posición q12 , produciendo una proteína híbrida con una parte de TAF15 y otra de ZNF384.[19][32] La unión entre TAF15 y ZNF384 suele relacionarse con la leucemia aguda de fenotipo mixto mieloide del tipo B o con la leucemia limfoblástica aguda de fenotipo mixto, aunque todavía no se han llegado a comprender completamente sus propiedades oncogénicas .[19][32] En cualquier caso, se piensa que estas pueden estar relacionadas con el papel de la proteína TAF15 en la respuesta al estrés y en el control translacional y la adhesión.[32] TAF15 también puede fusionarse con el gen CIZ/NMP4 para dar lugar a leucemia mieloide aguda mediante un mecanismo similar al descrito.[33]
Otro ejemplo donde TAF15 forma un oncogén de fusión es el condrosarcoma mixoide extraesquelético, donde se une al gen NR4A3 para formar una proteína híbrida que favorece la formación de tumores con alta celularidad (porcentaje de células tumorales en relación con el volumen total del tumor), atipia citológica (morfología anormal) y citomorfología rabdoide (células grandes, redondas, con núcleos excéntricos y citoplasma denso).[34]
Estudios en otros tipos de cáncer
En primer lugar, en un estudio sobre el cáncer de estómago se ha demostrado que la sobreexpresión de la proteína TAF15 promueve la progresión maligna de los cánceres a través de la activación de la vía de señalización RAF/MEK/ERK, relacionada con la respuesta al estrés celular y con el aumento de la adhesión y la propagación celular, factores que ayudan a la proliferación, migración e invasión de las células tumorales.[19] Del mismo modo, se ha demostrado que la sobreexpresión de la proteína TAF15 está relacionada con la medida del tumor y con el estadio en el que se encuentra el cáncer.[19]
Paralelamente, un estudio basado en el cáncer colorrectal ha encontrado que el ARN no codificante TRPM2-AS recluta a la proteína TAF 15 para promover la estabilidad del mARN TRPM2, relacionado con la proliferación y la viabilidad de células cancerosas.[27]
La proteína TAF15 también puede participar en la aparición de cánceres a través de la regulación de microARNs, como sucede en el cáncer de ovario.[31] En este, la peptidil-prolil isomerasa ciclofilina A se encuentra sobreexpresada en las células cancerígenas, facilitando el crecimiento y la metástasis de los tumores.[31] Para hacerlo, se une a la proteína TAF15 para estabilizarla y evitar su ubiquitinación, promoviendo su retención en el núcleo.[31] Allí, interactúa con el factor de transcripción STAT5A, colaborando en la represión de la transcripción del micro ARN miR-514a-3p, cuya función es la supresión de la ciclofilina a través de la inhibición de su traducción.[31] En consecuencia, los niveles de ciclofilina A aumentan, dando lugar a proliferación, migración e invasión celular.[31]
