Tolerancia central

La tolerancia central es esencial, ya que ayuda a garantizar que las células B maduras y las células T no reconozcan los autoantígenos como microbios extraños.^[2] Más específicamente, la tolerancia central es necesaria porque los receptores de células T (TCR) y los receptores de células B (BCR) sean producidos a través de reordenamientos somáticos aleatorios. ^[1] Este proceso, conocido como recombinación V(D)J, es importante porque aumenta la diversidad de receptores, lo que aumenta la probabilidad de que las células B y las células T tengan receptores para nuevos antígenos. ^[1] La diversidad de unión ocurre durante la recombinación y sirve para aumentar aún más la diversidad de BCR y TCR.^[1] La producción de TCR y BCR aleatorios es un método importante de defensa contra los microbios debido a su alta tasa de mutación. Este proceso es importante en la promoción de la supervivencia de una especie, porque habrá una variedad de arreglos de receptores dentro de una especie; esto permite una probabilidad muy alta de que al menos un miembro de la especie tenga receptores para un nuevo antígeno.^[1]

Aunque el proceso de recombinación somática es esencial para una defensa inmunitaria exitosa, puede conducir a la autorreactividad. Por ejemplo, la falta de RAG1/2 funcional, enzimas necesarias para la recombinación somática, se ha relacionado con el desarrollo de citopenias inmunitarias en las que se producen anticuerpos contra las células sanguíneas del paciente.^[4] Debido a la naturaleza de una recombinación aleatoria de receptores, se producirán algunos BCR y TCR que reconocerán los antígenos propios como extraños.^[5] Esto es problemático, ya que estas células B y T, si se activan, montarían una respuesta inmunitaria contra sí mismas si no son eliminadas o inactivadas por la tolerancia central. ^[2] Sin tolerancia central, el sistema inmunológico podría atacarse a sí mismo, lo cual no es sostenible y podría resultar en un trastorno autoinmune. ^[2][6]

Summarize Fact Check

El resultado de la tolerancia es una población de linfocitos que no son reactivos a los antígenos propios, pero que pueden reconocer antígenos extraños, no propios, según el receptor dispuesto al azar.^[2] Los linfocitos solo pueden desarrollar tolerancia hacia los antígenos que están presentes en la médula ósea (células B) y el timo (células T).

Las células B inmaduras en la médula ósea sufren selección negativa cuando se unen a péptidos propios.^[2]

Los receptores de células B que funcionan correctamente reconocen antígenos no propios o proteínas moleculares asociadas a patógenos (PAMP).^[1]

Principales resultados de la autorreactividad de los BCR^[1][2]

1. Apoptosis (deleción clonal).
2. Edición del receptor: la célula B autorreactiva cambia la especificidad al reorganizar los genes y desarrolla un nuevo BCR que no responde a sí mismo. Este proceso le da a la célula B la oportunidad de editar el BCR antes de que se le indique apoptosis o se vuelva anérgico.
3. Inducción de anergia (un estado de no reactividad).

La tolerancia central de las células T se produce en el timo, al someterse a una selección positiva y negativa.^[7][2]

Los receptores de células T deben tener la capacidad de reconocer moléculas propias del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) con péptido no propio enlazado.^[1]

Pasos de la tolerancia de las células T^[2][8]

1. Durante la selección positiva, se comprueba la capacidad de las células T para unirse a complejos de péptido-MHC con afinidad. Si la célula T no puede unirse al complejo MHC de clase I o MHC de clase II, no recibe señales de supervivencia, por lo que muere por apoptosis. Los receptores de células T con suficiente afinidad por los complejos péptido-MHC se seleccionan para sobrevivir.
   • Dependiendo de si la célula T se une al MHC I o II, se convertirá en una célula T CD8+ o CD4+, respectivamente.
   • La selección positiva ocurre en la corteza tímica con la ayuda de células epiteliales tímicas que contienen moléculas MHC I y MHC II de superficie.

     

2. Durante la selección negativa, las células T se prueban para determinar su afinidad con ellas mismas. Si se unen a un péptido propio, reciben señales de apoptosa (proceso de eliminación clonal).
   • Las células epiteliales tímicas muestran autoantígeno a las células T para probar su afinidad por sí mismas.
   • Los reguladores transcripcionales AIRE y Fezf2 juegan un papel importante en la expresión de antígenos tisulares propios en las células epiteliales tímicas del timo.
   • La selección negativa ocurre en la unión cortico-medular y en la médula tímica.
3. Las células T que no se unen a sí mismas, pero que reconocen los complejos antígeno/MHC, y son CD4+ o CD8+, migran a los órganos linfoides secundarios como células T vírgenes maduras.

Las células T reguladoras son otro tipo de células T que maduran en el timo. La selección de células T reg ocurre en la médula tímica y se acompaña de la transcripción de FOXP3. Las células T reg son importantes para regular la autoinmunidad al suprimir el sistema inmunitario cuando no debería estar activo.^[9]

Los defectos genéticos en la tolerancia central pueden conducir a la autoinmunidad.

• El Síndrome de Poliendocrinopatía Autoinmune Tipo I es causado por mutaciones en el gen AIRE, que conduce a una falta de expresión de antígenos periféricos en el timo y, por lo tanto, a una falta de selección negativa hacia proteínas periféricas clave como la insulina.^[10][11] Se producen múltiples síntomas autoinmunes.