Il joue pendant plus de cinq ans dans les clubs-école de l'organisation des Red Sox avant de débuter en Ligue majeure le . Il joue 15 matchs à la fin de la saison pour 25 passages au bâton et 7 coups sûrs.
Brandon Moss est aligné comme titulaire lors du match d'ouverture de la saison 2008 à la dernière minute en raison du forfait de J.D. Drew. Il frappe à l'occasion de cette rencontre son premier coup de circuit en Ligue majeure.
Au départ de la saison 2009, il est titulaire en champ droit chez les Pirates[1]. Il dispute 133 parties durant la saison, son plus grand nombre de matchs en une année depuis son entrée dans les majeures, et frappe pour,236 avec sept circuits et 41 points produits.
Moss ne joue que dix-sept parties avec Pittsburgh en 2010. Le , il rejoint les Phillies de Philadelphie, pour qui il dispute cinq parties en 2011.
Le 1er décembre2011, il signe un contrat avec les A's d'Oakland. Il est l'un des 6 représentants des A's au match des étoiles 2014[2]. Il est surtout utilisé au premier but par Oakland mais continue de patrouiller aussi à temps partiel le champ extérieur[3]. En 147 matchs joués en 2014, il ne frappe que pour ,234 de moyenne au bâton mais est 2e chez les A's pour les circuits (25) et les points produits (81)[4]. Il est aussi cette année-là le joueur le plus souvent retiré sur des prises dans l'équipe (153 fois)[4].
