Complexe majeur d'histocompatibilité de classe I
type de protéines
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Les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I ont la tâche de présenter des peptides à la surface des cellules pour qu’ils soient reconnus par les lymphocytes T CD8+ aussi appelé lymphocytes T cytotoxiques via le récepteur des lymphocytes T. Les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CMH I) sont des glycoprotéines retrouvées de façon quasi-ubiquitaire à la surface des cellules nucléées des vertébrés à mâchoires (le CMH I est présent sur toutes les cellules nucléées sauf les cellules germinales).
Elles jouent aussi un rôle dans la reconnaissance du soi et du non soi. Les lymphocytes NK, au contraire, ne portent pas de récepteur des lymphocytes T. Ils ne reconnaissent pas d’antigènes via des peptides présentés par le CMH-I. Leur fonctionnement repose sur un équilibre entre récepteurs activateurs et inhibiteurs, notamment par leurs récepteurs inhibiteurs (KIR, NKG2A) qui ,en reconnaissant le CMH-I, inhibent l’attaque. L'absence de CMH-I déclenche l'attaque par une synapse immunologique activatrice.
Description
Il est composé d'une chaîne lourde alpha et d'une chaîne légère, la microglobuline bêta 2. Les domaines α1 et α2 de la chaîne lourde forment une poche qui contient un peptide antigénique d'environ neuf acides aminés et de masse 12 kDa. Le complexe CMH I associé à ce peptide antigénique est reconnu par les lymphocytes T CD8 qui participent à la surveillance immunitaire.
Une diminution de l'expression du CMH I à la surface des cellules déclenche l'activité des lymphocytes NK qui détruisent la cellule. Ceci permet d'éliminer les cellules tumorales ou infectées qui échappent au système immunitaire « classique » en diminuant l'expression du CMH I.
Fonctions
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Les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I présentent les peptides à la surface de la cellule. Le complexe CMH-I adopte une structure d’hétérodimères, constituée d’une chaîne lourde polymorphe et de la chaîne légère β2-microglobuline [1],[2]. Après avoir présenté les peptides à la surface cellulaire, les complexes CMH-I sont examinés par les récepteurs des lymphocytes T, permettant aux lymphocytes T CD8+ de reconnaître les peptides antigéniques puis d’éliminer les cellules cancéreuses ou infectées [3].
Les molécules CHM-I se trouvent généralement à la surface des cellules nucléées, formant des complexes trimériques composés d’une chaîne lourde et de la chaîne légère invariante β2-microglobuline. Les chaînes lourdes sont ancrées dans la membrane cellulaire, et les domaines éloignés de la membrane, notamment α1 et α2, forment une structure en sillon assurant la liaison des peptides. Les chaînes lourdes du CHM-I sont connues sous le nom d’antigènes leucocytaires humains, qui sont génétiquement codés par HLA-A, HLA-B et HLA-C pour les gènes classiques du MHC-I, et HLA-E, HLA-F et HLA-G pour les gènes non classiques du CHM-I. Une forte polymorphie existe au sein des gènes du CHM-I, ce qui entraîne différentes variantes alléliques des molécules CHM-I, garantissant ainsi une grande diversité des ligands peptidiques liés et l’unicité des répertoires peptidiques présentés [4]. De plus, la liaison du peptide confère une stabilisation du complexe MHC-I. Une fois chargé en peptides, le CHM-I devient un complexe peptide/CHM-I.
Le peptide présenté détermine la manière dont les cellules T CD8+ traiteront les cellules exprimant le complexe peptide/CHM-I. Lorsque les peptides chargés par le CHM-I sont du « non-soi » avec des structures anormalement altérées, les lymphocytes T CD8+ sont activées après reconnaissance de l’antigène, puis induisent la destruction immunitaire des cellules exprimant ces antigènes aberrants. En revanche, pour les complexes peptide/CHM-I présentant des peptides du « soi », des signaux toniques sont émis, favorisant la survie des cellules [5].
La voie d’assemblage et de construction du CHM-I débute dans le réticulum endoplasmique. Tout d’abord, les néoantigènes classiques et non classiques sont conditionnés dans les protéasomes du cytosol afin d’être fragmentés en peptides néoantigéniques. Ensuite, le transporteur associé au traitement des antigènes (Transporter associated with Antigen Processing TAP) transfère ces peptides vers le réticulum endoplasmique, où ils sont encore raccourcis pour atteindre des tailles optimales (8 à 10 acides aminés) grâce à la fonction aminopeptidase des aminopeptidases du réticulum endoplasmique ERAP1 et ERAP2. La calnexine, une protéine chaperon du CHM-I, joue un rôle essentiel dans le repliement et l’assemblage de la chaîne lourde du CHM-I, formant ainsi une structure partiellement repliée. Par la suite, le complexe de chargement des peptides, constitué des sous-unités TAP1 et TAP2, de la calréticuline, d’ERp57 et de la tapasine , permet le chargement du peptide sur le CHM-I. Les molécules peptide/CHM-I sont ensuite transportées vers la membrane plasmique afin d’être présentées aux lymphocytes T CD8+. Tout défaut dans la production ou le fonctionnement des composants du peptide/CHM-I — tels que les chaînes lourdes HLA, la chaîne légère β2-microglobuline, ou encore les sous-unités impliquées dans la production et le chargement des peptides — perturbera la présentation normale des molécules peptide/CHM-I à la surface cellulaire, et affectera ainsi la reconnaissance immunitaire et la réponse des lymphocytes T CD8+.
Les CMH I jouent un rôle important dans la plasticité neuronale[6],[7].
Régulation moléculaire de l'expression du CMH I
En tant que complexe protéique immunitaire, l’expression des molécules CMH-I est modulée par de multiples mécanismes. Divers niveaux de régulation peuvent intervenir pour contrôler l’expression du CMH-I, constituant ainsi un réseau de régulation plus fin et plus complexe. Au niveau de la transcription génétique, le principal régulateur des gènes codant les molécules CMH-I est le NLRC5 (Nucleotide-binding oligomerization domain-Like Receptor family Caspase recruitment domain containing 5), également appelé CITA(Class I Transactivator). En se liant à RFX5 et RFXAP, NLRC5 forme un complexe CITA qui agit comme activateur transcriptionnel pour promouvoir l’expression du CMH-I. En tant que membre de la famille des protéines NLR (leucine-rich repeat), NLRC5 constitue également un capteur majeur de détection du stress endogène et exogène ainsi que des infections microbiennes, afin de stimuler l’immunité innée et adaptative [8].
En amont, les molécules interféron (IFN-α, β et γ) augmentent l’expression du CMH-I via la voie JAK/STAT, laquelle active ensuite les fonctions transcriptionnelles de NF-κB et IRF. Ces derniers se lient à la région Enhancer A et à l’interferon-stimulated response element (ISRE) situées dans le promoteur du gène MHC-I, favorisant ainsi son expression .Le NLRC5 peut, en retour, moduler les réponses de l'interféron par différents mécanismes, suggérant qu’une interaction réciproque entre l'interféron et NLRC5 pourrait former une boucle de rétrocontrôle régulant l’expression du CMH-I [9],[10].
Un axe inhibiteur, nouvellement découvert, comprend SUSD6, TMEM127 et le MHC-I et forment un complexe trimoléculaire permettant le recrutement de WWP2, qui induit l’ubiquitination et la dégradation lysosomale du CMH-I. Ce processus conduit à une diminution de l’expression du CMH-I et à une immunité anticancéreuse altérée, réduisant par conséquent la survie des patients atteints de cancer[11].
Par ailleurs, l’expression du CMH-I est également régulée par des mécanismes épigénétiques, tels que la désacétylation des histones, la méthylation de l’ADN et la triméthylation de la lysine 27 de l’histone H3 (H3K27me3) médiée par le complexe répressif Polycomb 2 (PRC2), qui contribuent à limiter l’expression du CMH-I. Conformément à cela, l’administration d’inhibiteurs de ces processus, incluant les inhibiteurs des ADN méthyltransférases (DNMTi) [16] et des histone méthyltransférases [17,18], peut augmenter l’expression du complexe MHC-I [12],[13],[14].
Les ARN non codants constituent un autre volet important des modulateurs épigénétiques, jouant un rôle majeur dans la régulation de l’expression du CMH-I. Le miRNA 34a (miR-34a) est fortement exprimé dans les neurones hippocampiques en développement ; en ciblant le site 3′UTR de l’ARN messager du CMH-I, il réduit ainsi son expression et favorise le développement normal de la morphologie neuronale dans l’hippocampe en maturation [15].
Dans le contexte du cancer, les micro-ARN participent également à la régulation de l’expression du CMH-I, influençant par conséquent le déroulement de l’immunité anticancéreuse. Le micro-ARN 148-3p agit comme un oncogène en ciblant la voie de la calnexine, ce qui supprime l’expression membranaire du CMH-I par les cellules tumorales et inhibe l’immunité anticancéreuse dominée par les lymphocytes T CD8+ dans le cancer colorectal [16]. Des résultats similaires ont été observés dans l’adénocarcinome œsophagien, où les micro-ARN 148-3p et 125a réduisent l’expression du CMH-I et raccourcissent significativement la survie globale des patients atteints de cancer [17].
Rôle du CMH I dans la maladie
Dans la maladie nommée le syndrome du lymphocyte nu (angl. bare lymphocyte syndrome), on observe une absence d'expression des molécules du CMH I due à l'absence des transporteurs TAP1 et TAP2 nécessaires au transport et à la fixation du peptide antigénique sur la molécule du CMH I.
