Synapse immunologique

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La formation de la synapse immunologique se caractérise par une nature triphasique : initiation, effecteur et terminaison. La phase d’initiation implique les rencontres interactives entre cellules effectrices et cellules cibles potentielles, catalysées par l’engagement des récepteurs d’adhésion et de liaison, culminant finalement avec l’activation des récepteurs d’activation comme le récepteur des cellules T , qui reconnaissent les molécules de présentation d’antigènes codées par les gènes du complexe majeur d’histocompatibilité ^[5].

Au cours de la phase effectrice des synapses lytiques, les lymphocytes T cytotoxiques subissent une série de réarrangements moléculaires et cellulaires leur permettant d’éliminer efficacement leurs cibles ^[6]. Ces processus reposent sur des actions mécaniques essentielles et finement coordonnées, telles que la transduction du signal via des micro-amas dynamiques formés par les récepteurs activés, la polymérisation de l’actine filamenteuse au niveau de la synapse immunologique, la convergence des granules et la polarisation du centre organisateur des microtubules ^[7]. Une coordination temporelle précise est donc indispensable pour atteindre une capacité cytolytique optimale.

L’aboutissement de la synapse immunologique est observé dans la phase de terminaison et se caractérise par le détachement des cellules effectrices des cellules cibles détruites ^[8]. Cette étape est cruciale pour le maintien de l’homéostasie immunitaire, car une incapacité à se détacher pourrait entraîner des réponses immunitaires prolongées et une inflammation^[8]. Notamment, les cellules cytotoxiques, in vivo comme in vitro, présentent des capacités de mise à mort séquentielle rapides et efficaces ; toutefois, une importante hétérogénéité est observée entre les lymphocytes T et les cellules NK ^[9].

Il est essentiel de distinguer les différents types de cellules immunitaires situées de part et d’autre de la synapse : une même cellule immunitaire, comme un lymphocyte T, peut fonctionner comme cellule présynaptique capable de lyser une cellule cible, ou comme cellule postsynaptique recevant une présentation antigénique de la part d’une cellule présentatrice d'antigéne.

Les lymphocytes T jouent un rôle central dans l’immunité adaptative antitumorale et anti-infectieuse. Initialement, les lymphocytes T activés — généralement par les cellules présentatrices d’antigènes — interagissent ensuite avec les cellules tumorales ou d’autres composants du système immunitaire pour exercer leurs fonctions effectrices ^[10]. Au cours de leur migration dans les organes lymphoïdes périphériques, les lymphocytes T présentent une mobilité remarquable et utilisent des mécanismes spécifiques pour entrer en contact avec les cellules présentatrices d’antigènes, surveillant la présence de ligands particuliers dans leur environnement ^[11]. Lorsqu’ils rencontrent des cellules présentatrices d’antigènes présentant des complexes peptide-complexe majeur d’histocompatibilité (pCMH) compatibles, les lymphocytes T interrompent leur mouvement et s’orientent vers les cellules présentatrices d’antigènes afin de former la synapse immunologique ^[12]. Ce processus se déroule dans un domaine spécialisé appelé synapse stimulatrice, où la courbure localisée de la membrane du lymphocyte T, à l’échelle nanométrique, facilite des interactions prolongées entre les complexes récepteurs des lymphocytes T‒pCMH, relativement petits, et les nombreux récepteurs de surface et molécules d’adhésion présents sur les lymphocytes T et les cellules présentatrices d’antigènes ^[13].

En outre, l’activation des lymphocytes T nécessite des signaux co-stimulatoires, des interactions avec des molécules d’adhésion, ainsi que l’initiation de signaux mécaniques au sein de cet espace restreint. La modulation de la rigidité de la synapse stimulatrice pourrait réduire la dose de stimulus requise pour l’activation des lymphocytes T ^[14]. Fait notable : comparés aux lymphocytes T CD8⁺, les lymphocytes T CD4⁺ dépendent davantage de la rigidité ^[14]. Par ailleurs, lorsque les lymphocytes T sont stimulés avec des complexes pCMH plutôt qu’avec des anticorps anti-CD3ε, la réponse à la rigidité est renforcée, suggérant l’existence d’un mécanisme mécanocapteur impliquant la déformation des récepteurs ^[14]. La courbure membranaire et l’exclusion de CD45 constituent des éléments déterminants pour déclencher les signaux du récepteur des lymphocytes des lymphocytes T et favoriser l’activation des lymphocytes T ^[15].

L’organisation moléculaire au sein des lymphocytes T est structurée de manière complexe en une configuration concentrique en trois couches, semblable à une cible (« bull’s-eye »). Le cSMAC (cluster d’activation supramoléculaire central) occupe le centre, entouré de deux anneaux concentriques principalement constitués de récepteur des lymphocytes T liés à l’antigène et de molécules associées à la transduction du signal. Les pSMAC (SMAC périphériques) et dSMAC (SMAC distales externes) sont enrichis en paires de molécules d’adhésion ^[16],[1].

Le récepteur des lymphocytes T déclenché par le pMHC au niveau du SMAC distales externes peut induire, de manière dépendante de la F-actine, l’accumulation de récepteurs en petits amas appelés micro-amas (microclusters), qui se déplacent ensuite de façon centripète vers le cluster d’activation supramoléculaire central ^[17],[18]. Fait intéressant, des études récentes ont rapporté l’existence d’un compartiment transitoire entre la cellule et la matrice extracellulaire dans la région synaptique, appelé exo-cSMAC. L’exo-cSMAC est constitué de vésicules contenant des récepteur des lymphocytes T qui sont internalisées par les cellules présentatrices d'antigène, favorisant ainsi la communication et l’échange entre cellules présentatrices d'antigène et lymphocytes T ^[19].

Une fois les contacts cellulaires établis, les récepteurs de l’antigène et les paires de molécules d’adhésion constituent de manière synergique l’interface adhésive et stimulatrice. Les récepteurs des lymphocytes T favorisent divers aspects de la fonction des intégrines grâce à un signal « entrant » (inside-out), tandis qu’en retour, le signal des intégrines liées à leur ligand se propage vers l’extérieur (signal « sortant » (outside-in)), abaissant ainsi le seuil d’activation des lymphocytes dépendante de l’antigène ^[20].

Après activation, les lymphocytes T CD8⁺ se différencient en lymphocytes T cytotoxiques, éléments clés de la réponse immunitaire antitumorale. Ces lymphocytes T cytotoxiques contiennent, dans leurs granules lytiques, des substances cytotoxiques qui sont exocytées lors de la signalisation via le récepteur des lymphocytes T, libérant granzymes et perforine de manière rapide et fortement localisée au niveau d’une zone appelée synapse lytique ^[21]. Ces évènements se déroulent généralement dans la région annulaire située entre le centre et la périphérie de la synapse immunologique, caractérisée par un réseau d’actine contractile riche en myosine formant une partie du pSMAC.

Les lymphocytes T cytotoxiques possèdent en outre une remarquable capacité de tueur en série, se détachant d’une cellule cible après l’avoir éliminée pour se déplacer efficacement vers la suivante ^[22],[23]. Cette capacité est notamment permise par le fait qu’ils peuvent être activés par seulement deux à trois complexes pCMH spécifiques présents à l’interface synaptique, ce qui leur permet de libérer des granules cytotoxiques et de porter une frappe létale en un temps très court ^[24],[25]. Lors des réponses immunitaires, les lymphocytes T cytotoxiques exploitent ces mécanismes pour éliminer efficacement leurs cibles tout en se déplaçant dans des tissus pathologiques^[26],[27]. La combinaison de multiples agents cytotoxiques renforce leur réponse et assure une surveillance efficace des cellules potentiellement dangereuses. Cependant, les mécanismes associés ne sont encore que partiellement élucidés.

L’exocytose des granules lytiques requiert une série d’étapes : accrochage (tethering), arrimage/amorçage (docking/priming), puis fusion avec la membrane de la cellule cible. Après exocytose, la membrane du granule est recyclée pour préparer le prochain cycle de destruction. Les analyses fonctionnelles indiquent que, suite à la formation de la fente synaptique, les lymphocytes T cytotoxiques libèrent d’abord des granules monocœurs riches en perforine pour combler la fente, suivis par la sécrétion de granules multicœurs sous forme de particules d’attaque supramoléculaires retardant l’élimination de cibles résistantes ^[28]. Leur activité dépend de WASP et du complexe de nucléation de l’actine Arp2/3, essentiels à la génération de forces synaptiques, à l’efficacité cytotoxique et à la déformation physique de la membrane de la cellule cible, induisant des dommages membranaires ^[29].

La microscopie à nappe de lumière des liaisons lymphocyte T cytotoxique–cellules cibles a révélé qu’au sein de synapses matures, l’actine F est éliminée du cSMAC avant la libération des granules lytiques. Cette libération entraîne ensuite la restauration de l’actine F au niveau de la synapse lytique, empêchant toute nouvelle exocytose et toute cytotoxicité en série ^[27]. Cependant, des analyses en super-résolution montrent que le cSMAC n’est pas dépourvu d’actine : il contient un réseau d’actine de faible densité, dont les pores permettent l’arrimage et la fusion des granules lytiques avec la membrane plasmique ^[30]. Ainsi, l’actine joue un rôle double selon le stade de maturation de la synapse :

• synapse immature : cortex d’actine dense entraîne une inhibition de la sécrétion ;
• synapse mature : réseau basse densité avec régulation fine de l’exocytose par la dynamique nanométrique de l’actine.

Après une attaque par un lymphocyte T cytotoxique, les pores formés par la perforine dans la membrane cible facilitent l’entrée de la granzyme B et d’autres sérine-protéases, induisant une apoptose rapide. De manière notable, malgré la proximité spatiale des synapses stimulatrices et lytiques, leurs seuils d’activation diffèrent fortement ^[31]. Les synapses lytiques se forment à faible comme à forte concentration antigénique, tandis que les synapses stimulatrices ne se forment qu’en présence d’une stimulation antigénique robuste ^[32]. Cette dissociation spatio-temporelle entre synapse immunologique et sécrétion des granules lytiques est logique et essentielle:

• D’une part, la polarisation des granules lytiques et l’activation du récepteur des lymphocytes T précèdent la formation d’une synapse stimulatrice mature, dotant les lymphocytes T cytotoxiques d’une cytotoxicité puissante avant même une accumulation étendue de récepteur des lymphocytes T/CD3 ^[33].
• D’autre part, les lymphocytes T cytotoxiques peuvent éliminer plusieurs cibles simultanément en polarisant plusieurs granules lytiques vers différents points d'interaction, sans distinction stricte de leur potentiel antigénique, garantissant une réponse cytotoxique ultrasensible, rapide et efficace déclenchée par de minimes quantités de pCMH spécifiques ^[34].

Ce processus complexe de multipolarisation permet aux lymphocytes T cytotoxiques de combattre les infections virales et de contrer la progression tumorale en éliminant des cellules dangereuses ^[35]. À l’inverse, les lymphocytes T CD4⁺ auxiliaires interagissent simultanément avec plusieurs cellules présentatrices d'antigéne mais polarisent leur appareil de Golgi vers la cellule présentatrice d'antigéne offrant la plus forte stimulation, contrairement aux CD8⁺ qui se polarisent vers plusieurs cibles sans discrimination ^[36],[37]. Ces comportements complémentaires optimisent la réponse immunitaire adaptative ^[38] :

• les lymphocytes T CD4⁺ : assistance sélective
• les lymphocytes T CD8⁺ : neutralisation rapide de cibles hétérogènes.

Après plusieurs cycles de destruction, les lymphocytes T cytotoxiques peuvent passer d’un mode de mort rapide, médié par la granzyme B, à un mode plus lent, basé sur les récepteurs de mort (FasL (Fas Ligand),TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand)), prolongeant leur capacité cytotoxique globale ^[39].

Le schéma ci contre illustre les phénomènes mécaniques impliquant la synapse immunologique.

a. La surface des lymphocytes T est peuplée de récepteurs présentant des dimensions variées, allant d’un seul domaine de type Ig (3,5 nm) à des récepteurs possédant de longs et volumineux domaines extracellulaires, tels que CD45, dont le noyau rigide mesure 15,2 nm et dont le domaine mucine-like variable porte la hauteur totale jusqu'à 40 nm (CD45RABC). La répétition du domaine mucine-like peut accroître l’espace occupé à l’interface cellulaire.

b. Lors de l’engagement APC / lymphocyte T, et après le déclenchement du récepteur des cellules T, les protéines de surface du lymphocyte T se répartissent en fonction de leur taille et du transport dépendant de la F-actine vers des zones distinctes. La synapse immunologique mature se forme en 10 à 30 minutes et présente trois zones disposées en anneaux :

• au central SMAC, les protéines sont soumises à un transport intense dépendant de l’actine F et du complexe ESCRT,
• au peripherical SMAC, se trouvent des protéines couplées à l’actine/myosine, telles que LFA-1 liée à ICAM-1,
• au distal SMAC, les protéines sont faiblement couplées à l’actine.

c. Par ailleurs, certaines protéines directement liées à l’activation via le récepteur des lymphocytes T — telles que la kinase Lck — s’accumulent dans le pSMAC, où débute la signalisation du récepteur des lymphocytes T. L’interaction CD2–CD58 forme une couronne périphérique d’interactions rapprochées dans le dSMAC lorsque suffisamment de récepteurs sont engagés. Les micro-amas de récepteur des lymphocytes T se forment à la périphérie externe, traversent la couronne et le pSMAC, puis atteignent le cSMAC.

Les lymphocytes NK sont des lymphocytes innés prototypes et constituent la première ligne de défense contre la transformation, la croissance et la métastase des cellules tumorales ^[40]. Elles exercent leurs fonctions principalement en libérant des composants cytolytiques, tels que la perforine et les granzymes, ou en exprimant des ligands activant les récepteurs de mort sur les cellules cibles. De plus, les lymphocytes NK peuvent sécréter diverses cytokines et chimiokines pour recruter et activer d’autres types de cellules immunitaires ^[41]. Comme d’autres cellules immunitaires, la plupart des fonctions effectrices des lymphocytes NK nécessitent un contact direct cellule–cellule avec leurs cibles ^[42].

Comparées aux lymphocytes T cytotoxiques, les lymphocytes NK présentent des interactions plus courtes et plus dynamiques avec les cellules tumorales ^[43]. Malgré cela, les deux types cellulaires montrent une efficacité similaire pour éliminer les cellules cibles, suggérant que ces différences cinétiques découlent de mécanismes d’activation et voies de signalisation distincts — comme les flux de calcium — plutôt que d’une différence dans leur capacité à induire la mort cellulaire ^[43].

L’activité cytolytique des NK est déclenchée par la reconnaissance de molécules de surface indiquant un stress cellulaire ou une transformation tumorale, incluant des molécules ressemblant au complexe majeur d'histocompatibilité et les ULBP (UL16-binding proteins), qui engagent respectivement le récepteur des lymphocytes T et le récepteur activateur NK NKG2D ^[44]. La formation de la synapse immunologique NK reflète celle des lymphocytes T, impliquant plusieurs étapes successives ^[45],[46]:

• contact transitoire initial pour la surveillance des cellules cibles,
• adhésion ferme médiée par les molécules d’adhésion et le remodelage du cytosquelette,
• polarisation et exocytose des granules lytiques pour induire la lyse de la cellule cible.

Ainsi, le remodelage de la topologie membranaire et des structures cytosquelettiques est une condition préalable à une cytotoxicité NK efficace. À titre d’exemple, la microscopie super-résolution a montré que la lénalidomide augmente la périodicité des filaments d’actine dans la synapse NK, induisant des réarrangements à l’échelle nanométrique du réseau d’actine et améliorant la fonction cytotoxique des NK ^[47]. À l’inverse, des altérations de la structure membranaire des NK peuvent contribuer à l’échappement tumoral. Chez les patients atteints de cancer, les cellules NK intratumorales présentent moins de protrusions membranaires que les NK hépatiques ou périphériques, ce qui compromet leur capacité à reconnaître les cellules tumorales, à former des synapses lytiques et à assurer leur cytotoxicité ^[48]. Des analyses plus poussées ont révélé que ces modifications membranaires sont liées à une altération du contenu en sphingomyéline dans les NK intratumorales, résultant d’une perturbation du métabolisme de la sérine au sein de la tumeur ^[48]. Ces résultats suggèrent que cibler les bases structurales communes aux cellules NK et T pourrait constituer une stratégie thérapeutique doublement bénéfique.

Contrairement aux lymphocytes T, l’activité des NK est modulée par un équilibre entre récepteurs inhibiteurs et activateurs, codés par la lignée germinale et exprimés à la surface cellulaire ^[49]. Par conséquent, les synapses NK sont classées en deux types :

• les synapses immunologiques activatrices
• les synapses immunologiques inhibitrices

qui conduisent à des issues fonctionnelles distinctes.

Les interactions des lymphocytes NK avec des cellules cibles dépourvues de complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (par ex. cellules tumorales ou infectées par des virus) conduisent à la formation de synapses immunologiques NK activatrices. Ce processus, similaire à la synapse immunologique formée entre les lymphocytes T et les cellules tumorales, implique plusieurs étapes séquentielles : contact et adhésion, engagement des récepteurs et signalisation, remodelage du cytosquelette d’actine, regroupement des récepteurs et amplification du signal, polarisation du MTOC, polarisation des granules et dégranulation, puis démantèlement de la synapse ^[50],[51]. Dans ce processus, la polymérisation et l’accumulation d’actine sont essentielles à la cytotoxicité NK ; la perturbation du cytosquelette d’actine altère sévèrement cette fonction ^[52]. Les récepteurs activateurs NK se classent en deux catégories ^[53]:

• Récepteurs associés à des motifs ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs), tels que CD3δ, DAP12, FcRγ, incluant CD16, NKG2C/CD94 et les récepteurs de cytotoxicité naturelle comme NKp30, NKp44, NKp46 ;
• Récepteurs non-ITAM, tels que NKG2D, 2B4, CD2.

La majorité des lymphocytes NK (ainsi que certaines cellules lymphoïdes innées) expriment le récepteur activateur NKp46, codé par NCR1, qui joue un rôle central dans l’élimination des cellules cibles ^[54]. NKp46 reconnaît l’ecto-calréticuline (ecto-CRT) marqueur de mort cellulaire immunogène induite par chimiothérapie ou sénescence ^[55].

L’activation des lymphocytes NK ne nécessite pas toujours la stimulation prolongée des mêmes récepteurs. Des analyses à cellule unique montrent que des activations répétées via CD16 diminuent la sécrétion de perforine, laquelle peut être restaurée via une activation ultérieure par NKG2D — mais l’inverse n’est pas vrai ^[56]. L’inhibition pharmacologique d’un CD16 réduit la motilité NK, empêche la séparation d’avec la cellule cible, et conduit à un état d’épuisement NK, comparable à celui observé chez les lymphocytes T ^[56].

Contrairement aux signaux activateurs, les signaux inhibiteurs agissent généralement aux premiers stades de la formation de la synapse. Lorsque les lymphocytes NK interagissent avec des cellules cibles positives pour le complexe majeure d’histocompatibilité de type I (c’est-à-dire normales et saines), elles forment une synapse immunologique inhibitrice qui interfère avec les signaux activateurs et stabilise la synapse afin d’empêcher l’activation des NK et la destruction de la cellule cible ^[57]. La formation de synapse immunologique inhibitrice se distingue de celle des synapses NK activatrices par l’absence de remodelage cytosquelettique significatif et par son rôle de point de contrôle immunitaire. De plus, la synapse immunologique inhibitrice se forme indépendamment de l’ATP, des radeaux lipidiques et du cytosquelette d’actine, et repose plutôt sur des processus thermodynamiques ^[58].

La synapse immunologique inhibitrice est principalement constituée de récepteurs inhibiteurs contenant des domaines ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif), classés en deux familles : la superfamille des immunoglobulines et les lectines de type C. Le nombre de récepteurs inhibiteurs présents dans le lymphocyte NK à synapse immunologique inhibitrice est proportionnel à leur niveau d’expression et n’augmente pas au cours du temps ^[59]. Initialement, ces récepteurs se regroupent au centre de la synapse, tandis que les molécules d’adhésion se localisent en périphérie ^[59]. Progressivement, les récepteurs inhibiteurs se dispersent ou forment des regroupements distincts, alors que LFA-1 migre vers le centre, se séparant des récepteurs NK ^[60].

Les synapses immunologiques inhibitrices sont hautement dynamiques selon la densité du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I et des récepteurs inhibiteurs ^[61],[62]. La suppression de la cytotoxicité NK nécessite un niveau minimal de complexe majeur d’histocompatibilité de classe I ; cependant, dans l’organisme, la densité des récepteurs inhibiteurs et de leurs ligands est généralement suffisante pour saturer tous les récepteurs, assurant un signal inhibiteur maximal ^[63].¹³⁷ Ainsi, lorsqu’ils sont activés simultanément, les signaux inhibiteurs prennent le dessus sur les signaux activateurs ^[64].

Les macrophages sont bien connus pour leur capacité à phagocyter les cellules apoptotiques, les agents pathogènes et les cellules tumorales. Leur interaction avec les cibles phagocytées est comparable à celle des lymphocytes T ou des lymphocytes NK avec leurs cibles, menant également à la formation d’une synapse immunologique. Cependant, des différences substantielles existent entre les protrusions globales et locales observées dans les synapses des lymphocytes T et les synapses phagocytaires des macrophages.

Au cours de la phagocytose, le remodelage membranaire, l’organisation du cytosquelette et la signalisation biochimique sont coordonnés par des signaux mécaniques induits par la tension membranaire ^[65]. Durant la phase initiale, l’extension rapide des pseudopodes requiert une polymérisation massive de l’actine, poussant la membrane plasmique vers l’avant. Une fois les réserves membranaires épuisées, la tension augmente, influençant directement l’organisation de Rac1, PI3P et du cytosquelette. De plus, l’augmentation de la tension active l’exocytose de vésicules contenant des protéines GPI-ancrées, augmentant la surface membranaire et améliorant l’efficacité de la phagocytose, particulièrement pour les grandes particules^[65].

Les macrophages reconnaissent et internalisent divers cibles via une large gamme de récepteurs phagocytaires ^[66]. Lors de l’immunothérapie par anticorps, des conjugaisons stables se forment entre les cellules tumorales et les macrophages exprimant les récepteurs Fcγ ^[67]. Dans ces conjugaisons, l’actine, les récepteurs Fcγ et des protéines tyrosine-phosphorylées s’accumulent dans des SMAC multifocaux. Les récepteurs Fcγ déclenchent la phagocytose en se liant sélectivement à la portion Fc des immunoglobulines G présentes sur les cibles ^[68]. Les macrophages forment alors des cupules phagocytaires riches en actine, dont l’extension et la fermeture sont essentielles à la phagocytose^[69]. Lors de la phagocytose médiée par récepteur Fcγ, des structures de type podosomes constituent les sites principaux de polymérisation d’actine ; leurs noyaux riches en F-actine, entourés de récepteurs intégrines, pourraient servir de mécanosenseurs permettant d’adapter la phagocytose aux signaux mécaniques transmis par la cible ^[70].

Le récepteur SIRPα (SHPS-1/CD172A) constitue un autre récepteur phagocytaire majeur. Sa co-localisation avec les récepteurs Fcγ inhibe l’activation après engagement du récepteur Fcγ, tandis que leur séparation permet la phagocytose^[71]. Son ligand CD47, marqueur du « soi », empêche la séparation de SIRPα et récepteur Fcγ, inhibant la formation d’anneaux concentriques de récepteur Fcγ, ce qui entraîne l’accumulation de SIRPα et supprime la phagocytose des cellules du soi, y compris des cellules cancéreuses^[72]. L’absence de CD47 ou son blocage par anticorps favorise la relocalisation de SIRPα, diminue la phosphorylation sur tyrosine et améliore la phagocytose ^[73]. En milieu acide (pH ~6), le raidissement membranaire perturbe ces signaux de « soi », facilitant la phagocytose des cellules cancéreuses ^[74].

Lors de la phagocytose de cellules apoptotiques, les intégrines coopèrent avec d’autres récepteurs. TIM-4 nécessite l’intégrine β1 et active des signaux dépendants de FAK/Src^[75], l’intégrine β5 associée à stabilin-2 favorise l’ingestion^[76] et la co-expression αvβ5–Mer augmente l’activation de Rac-1, réorganise le cytosquelette et accroît l'efficacité de l'apoptose ^[77].

L’exclusion moléculaire des synapses phagocytaires suit des règles similaires à celles des synapses immunologiques immunitaires, dépendant de la taille axiale des récepteurs^[78]. Les récepteurs courts CD2/CD45 pénètrent dans la synapse, tandis que les molécules plus longues CD43/CD45 en sont exclues. Les intégrines et les régulateurs cytosquelettiques déterminent des zones d’exclusion favorisant l’engagement des récepteurs. Toutefois, les macrophages associés aux tumeurs présentent une distance intermembranaire ~30 nm, supérieure à celle observée dans les synapses immunologiques classiques (~14 nm), ce qui peut favoriser une interaction adhésive stabilisée avec de faibles densités de ligands^[78]. La phagocytose est également modulée par les propriétés mécaniques de la cible. Les macrophages privilégient les cibles rigides, qui provoquent une suractivation de la myosine II, levant certains signaux de « soi ». Les macrophages sont donc des cellules mécanosensibles modulant leur cytosquelette en fonction de la rigidité de la matrice extra-cellulaire, ce qui influence la topologie membranaire, la morphologie cellulaire et la migration des complexes immunitaires.

Enfin, les macrophages peuvent former des synapses immunologiques non phagocytaires avec les cellules T, NK et B ^[79],[80] Par exemple, des synapses lytiques entre NK et macrophages activés par les lipopolysaccharides, nécessitent une accumulation circulaire d’actine, afin de faciliter la sécrétion directionnelle des granules cytotoxiques^[79]. Après 10 minutes de co-culture, ICAM-1 est détectable dans ces synapses^[79]. Les macrophages peuvent aussi renforcer la cytotoxicité NK en stimulant leur prolifération, la sécrétion de cytokines et l’expression de récepteurs activateurs^[79].

Les cellules dendritiques sont des cellules présentatrices d’antigènes professionnelles qui jouent un rôle essentiel dans l’activation des lymphocytes T. Elles capturent les antigènes, les traitent intracellulairement et les présentent aux lymphocytes T en formant des synapses immunologiques ^[81]. Contrairement à d’autres cellules immunitaires, l’interaction entre cellules dendritiques et lymphocytes T implique non seulement la formation de synapses pour capter les signaux, mais également un processus de “licensing”, dans lequel les cellules dendritiques reçoivent en retour des signaux régulateurs^[82]. Lors de l’interaction CD40–CD40L, les cellules dendritiques post-synaptiques renforcent la formation de la synapse en augmentant l’expression du complexe majeur d’histocompatibilité de type I , ce qui favorise leur maturation, activation et améliore leurs capacités migratoires^[83].

Les cellules dendritiques ont une durée de vie relativement courte, ce qui rend crucial le maintien de leur viabilité après la présentation d’antigènes. La formation de la synapse fournit aux cellules dendritiques des signaux anti-apoptotiques ^[81]. Le recrutement et l’activation de protéines pro-survie telles qu’Akt déclenchent des voies qui activent NF-κB tout en inhibant des facteurs proapoptotiques comme FOXO2. Des études en imagerie multiphotonique montrent que, en l’absence d’antigènes, les contacts cellules dendritiques–lymphocyte T durent moins de 3 minutes, alors que la reconnaissance antigénique prolonge ces contacts à 3–5 heures, favorisant ainsi l’activation et la prolifération T^[84].

La synapse immunologique formée entre les cellules dendritiques et les lymphocytes CD8⁺ T diffère de la structure SMAC classique, notamment en systèmes in vitro. Les cellules dendritiques non conventionnelles peuvent former des synapses multifocales, caractérisées par des amas de récepteur des lymphocytes T répartis en plusieurs sites sur la membrane synaptique, tandis que le côté cellule dendritique présente une topologie multifocale d’amas d’actine séparant ces sites ^[85]. Cette organisation augmente l’efficacité de la présentation antigénique, mais les mécanismes par lesquels les cellules dendritiques non conventionnelles coordonnent la signalisation du récepteur des lymphocyte T restent à élucider. Lors de la formation de la synapse de la cellule dendritique, l’agrégation d’ICAM-1 favorise le regroupement de LFA-1 sur les lymphocytes T, concentrant le complexe majeur d’histocompatibilité de type II sur la surface des cellules dendritiques en contact avec les lymphocytes T^[86]. La maturation des cellules dendritiques s’accompagne d’un remodelage du cytosquelette, augmentant la rigidité corticale, s’opposant aux forces de traction sur LFA-1 et améliorant l’adhésion, facilitant ainsi l’activation du lymphocyte T^[86].

Lors de la formation de la synapse immunologique du lymphocyte T–Cellule dendritique, le cytosquelette est remodelé par le complexe régulateur WAVE (WRC). La polymérisation d’actine au dSMAC soutient la formation d’arcs de myosine, co-localisés avec LFA-1, permettant le déplacement du récepteur des lymphocytes T dans le pSMAC pour assurer une activation des lymphocytes T optimale ^[87]. Le complexe régulateur WAVE régule également la dépolymérisation de l’actine et le renouvellement du réseau actinique à la synapse de la cellule dendritique; cette dépolymérisation entraîne la transition d’une synapse multifocale vers une synapse unifocale^[88]. En absence de complexe régulateur WAVE, l’assemblage du cytosquelette est compensé par une polymérisation médiée par les formines, mais l’incapacité à dépolymériser l’actine entrave le renouvellement synaptique et diminue l’activation des lymphocytes T^[87],[88]. Ainsi, une synapse stable est essentielle pour l’activation initiale, mais une synapse trop stable limite la capacité des cellules dendritiques à activer successivement d’autres lymphocytes naïfs, réduisant l’efficacité de la réponse immunitaire globale^[87],[88].

Au-delà de leur rôle auprès des lymphocytes T, les cellules dendritiques forment des synapses immunologiques régulatrices avec les lymphocytes NK, essentielles pour coordonner les réponses anticancéreuses^[89]. Les cellules dendritiques influencent non seulement les lymphocytes NK au repos, mais aident aussi les lymphocytes NK naïves à acquérir des fonctions effectrices en augmentant leur prolifération, sécrétion de cytokines et activité cytolytique ^[89]. L’interaction cellule dendritique-lymphocyte NK s’accompagne d’une augmentation des flux calciques dans les lymphocyte NK, favorisant la formation de synapses^[90]. Ce processus dépend de : l’intégrité du cytosquelette d’actine, de l’accumulation de radeaux lipidiques,de la stabilité des microtubules ^[90]. Leur perturbation réduit la phosphorylation des protéines synaptiques et inhibe l’activation NK induite par les cellules dendritiques^[90]. En retour, les lymphocytes NK activées par les cellules dendritiques renforcent la maturation, la survie et la production de cytokines des cellules dendritiques ^[90], et éliminent sélectivement les cellules dendritiques immatures, ne laissant que celles suffisamment matures pour déclencher des réponses des lymphocytes T efficaces, une étape clé dans les réponses anticancéreuses ^[91].

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La tumeur constitue aujourd’hui le principal centre d’intérêt des recherches sur la synapse immunologique. Cette focalisation s’explique non seulement par le fait qu’une part substantielle des stratégies d’évasion immunitaire développées par les cellules cancéreuses repose sur le démantèlement, direct ou indirect, ou l’affaiblissement de la synapse immunologique pour échapper à la surveillance immunitaire, mais aussi par le nombre croissant de preuves établissant une corrélation étroite entre l’état fonctionnel de la synapse immunologique et le pronostic clinique des patients atteints de cancer. De plus, cibler la correction des facteurs initiaux responsables de la dysrégulation de la synapse immunologique s’est révélé capable d’améliorer puissamment l’immunité antitumorale, conduisant ainsi à l’élimination des cellules malignes. Il est raisonnable de supposer qu’un équilibre se forme entre la surveillance immunitaire antitumorale de l’organisme et les mécanismes d’évasion immunitaire tumorale, équilibre dont la synapse immunologique constitue la ligne de démarcation — un rapport comparable au concept du Yin et du Yang du Tai Chi dans le taoïsme chinois classique.

Malgré la grande sensibilité, la rapidité et l’efficacité de la sécrétion des granules lytiques, un seul lymphocyte T cytotoxique s’avère peu performant pour éradiquer des cellules tumorales^[92]. Selon des tests de cytotoxicité et des modèles mathématiques, chaque lymphocyte T cytotoxique pourrait éliminer 1 à 20 cellules par jour^[92]. Cependant, chez les patients ayant reçu un transfert adaptatif de lymphocytes T (TCR modifiés ou CAR-T), une capacité de tueur en série continue efficace est rarement observée^[93].

Dans un modèle tumoral solide antigénique avec un ratio 1:1 lymphocyte T cytotoxique/cible, les lymphocytes T cytotoxiques établissent principalement des contacts transitoires avec les cellules tumorales, et très peu d’entre elles sont poussées directement à l’apoptose après contact^[94]. Des analyses in vitro en temps réel et in vivo au niveau unicellulaire ont confirmé que l’administration de coups létaux est un événement relativement rare, tandis que la récupération tumorale après des coups sublétaux est fréquente ^[95]. Ainsi, les disparités entre le potentiel cytolytique des lymphocytes T cytotoxiques et la résistance des cellules tumorales constituent une barrière majeure à la réponse antitumorale in vivo^[95]. L’efficacité du coup létal varie d’un lymphocyte T cytotoxique à l’autre, comme le montrent les différences de fréquence des coups létaux/sublétaux. Cette variabilité peut résulter de plusieurs facteurs ^[96]:

• niveaux variables d’expression de perforine,
• intensité hétérogène du signal du récepteur des lymphocytes T,
• polarisation et efficacité de dégranulation divergentes,
• hétérogénéité d’absorption des granules par la cellule cible.

Par ailleurs, les mécanismes de réparation des cellules cibles diffèrent et peuvent conduire soit à la mort cellulaire, soit à la survie malgré des événements perforine similaires. La réparation de coups sublétaux peut sensibiliser ou désensibiliser les cellules aux coups ultérieurs, voire générer des mutations^[97]. Fait notable, l’accumulation de coups sublétaux pourrait suffire à éliminer efficacement la cible : dans un modèle ex vivo de tissu mélanocytaire, il a été observé que trois coups consécutifs, espacés de moins de 50 minutes, induisent la mort cellulaire ^[98]. Cela souligne le caractère progressif et modulable de la cytotoxicité médiée par les lymphocytes T cytotoxiques et indique que augmenter la fréquence et l’intensité des dommages peut optimiser l’efficacité immunitaire ^[98]. De plus, des lymphocytes T cytotoxiques porteurs de récepteur des lymphocytes T variés peuvent accroître l’efficacité cytotoxique, mettant en évidence l’importance d’une forte densité locale de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques d’antigènes et les perspectives de thérapies lymphocytes NK + lymphocytes T combinées^[99].

La mort d’une cellule tumorale individuelle ne constitue pas la fin de la stratégie de tueur en série. La désassemblage de la synapse (via le clivage de CD16) facilite le détachement des lymphocytes NK, augmente leur motilité, soutient leur survie, et favorise leurs interactions successives. Cependant certaines cellules mourantes deviennent des pièges pouvant freiner la cytotoxicité des lymphocytes T cytotoxiques pour limiter les dommages collatéraux^[100]. Elles maintiennent des synapses avec les lymphocytes T cytotoxiques et peuvent fournir des signaux continus si la stimulation antigénique reste forte, favorisant ainsi la sécrétion de cytokines et des réponses amplifiées^[101]. Pourtant, cette hypothèse est débattue : une stimulation antigénique prolongée peut aussi conduire à une épuisement des lymphocytes T (T cell exhaustion) et à une perte d’efficacité^[102]. Récemment, il a été démontré que la contraction du cytosquelette de la cellule cible après apoptose est nécessaire et suffisante pour permettre le détachement des lymphocytes T cytotoxiques. Des perturbations génétiques ou pharmacologiques empêchant cette contraction réduisent significativement la dissociation rapide et le taux de tueur en série^[100]. Ainsi, les lymphocytes T cytotoxiques doivent détecter le moment exact où le coup final a été porté, afin de passer rapidement à la cible suivante — un processus déterminant pour améliorer l’efficacité globale de l’immunité antitumorale. Cependant, les facteurs contrôlant ce « capteur de complétion » et sa pertinence in vivo restent encore activement étudiés^[103].

Dans le cadre des thérapies CAR-T anti-CD19, la majorité des interactions entre cellules CAR-T et cellules tumorales ne sont pas associées à l’administration de coups létaux^[95]. D’une part, les lymphocytes T conventionnelles (via le récepteur des lymphocytes T) et les cellules CAR-T/NK présentent des cinétiques initiales similaires de déclin rapide après des épisodes d'action cytotoxique en série, les deux dernières montrant même un déclin plus prononcé. Ce phénomène pourrait résulter de la perturbation des structures synaptiques induite par une reconnaissance antigénique artificielle de type antigène–anticorps, propre aux cellules modifiées ^[104]. D’autre part, ces événements sublétaux s’expliquent par un ensemble de mécanismes de résistance mis en place par les cellules tumorales à l’interface de la synapse et plus largement par des programmes d’évasion de l’apoptose, neutralisant ainsi les attaques des lymphocytes T cytotoxiques^[105]. Les dommages sublétaux identifiés incluent :

• la formation réversible de pores médiée par la perforine,
• la rupture de la membrane nucléaire,
• des cassures double brin de l’ADN.

Les cellules cibles peuvent alors engager une réparation membranaire via un transport endo-/lysosomal dépendant du Ca²⁺, améliorant l’intégrité membranaire^[106]. La lame nucléaire est restaurée grâce aux complexes ESCRT (Endosomal Sorting Complexes Required for Transport) en 30–90 min^[107]. Les cassures double brin activent la voie de réponse aux dommages de l’ADN, permettant la survie cellulaire ^[108]. D’autres moyens d’évasion incluent ^[106]:

• la dégradation de la perforine, limitant l’entrée de granzyme B,
• l’arrêt du transport lysosomal dépendant de SNAP-23,
• des perturbations de pH ou de l’activité protéolytique lysosomale.

Ces mécanismes sont cruciaux car la destruction membranaire est le premier événement obligatoire menant à la mort cellulaire. La perforine crée des pores, déclenchant une réponse de réparation, qui permet ensuite l’entrée des granzymes, activant les programmes apoptotiques ^[109]. Cependant, les cellules tumorales peuvent assouplir leur membrane en diminuant l’architecture du cytosquelette^[110] et en réduisant la teneur en cholestérol membranaire^[111].Cela diminue l’efficacité perforante de la perforine. À l’inverse, rigidifier la membrane de la cellule augmente sa vulnérabilité: en ciblant de F-actine pour accroître la rigidité cytosquelettique ^[112], en inhibant l’ACAT1 pour augmenter le cholestérol membranaire ^[113]. Ces deux stratégies renforcent la cytotoxicité immunitaire.

La voie du Ca²⁺ est indispensable au déclenchement de la dégranulation du lymphocyte T cytotoxique, contrôlée par les canaux CRAC (Orai–STIM)^[114]. Leur dysfonction limite la cytotoxicité, comme observé chez les patients présentant une déficience Orai–STIM ^[115]. Dans les cellules tumorales l’afflux de Ca²⁺ induit par la perforine contribue à l’apoptose aux premiers stades ^[116], mais la réparation membranaire lysosomale permet ensuite à la tumeur de rediriger le Ca²⁺ comme mécanisme de survie, voire de protection immunitaire ^[117].

Le microenvironnement tumoral joue un rôle central en tant que carrefour d’échanges d’informations entre différents acteurs. Les interactions directes entre lymphocytes immunitaires (T et NK) et leurs cibles — incluant les cellules présentatrices d’antigènes et/ou les cellules tumorales — génèrent des processus essentiels tels que la présentation antigénique, l’activation des lymphocytes T et la cytotoxicité, garantissant ainsi le bon déroulement des réponses immunitaires antitumorales.

Une accumulation excessive de métabolites dans le microenvironnement tumoral peut altérer le transport et l’assemblage des composants nécessaires à la formation de la synapse immunologique.

• Une dérégulation du métabolisme de la sérine réduit les taux de sphingomyéline dans les membranes des lymphocytes NK, perturbant la topologie membranaire, la formation de protrusions et la formation de synapses lytiques ^[118].
• À l’inverse, une surcharge lipidique liée à l’obésité bloque la dégranulation durant la synapse immunologique via une inhibition glycolytique médiée par PPAR ^[119].
• L’N-acétylaspartate est enrichie dans le microenvironnement tumoral des cancers du sein HER2+ résistants à l’immunothérapie. Elle perturbe la synapse immunologique en empêchant son interaction avec SUN2, altérant la polarisation lysosomale et réduisant la cytotoxicité des NK et CD8+ T, ce qui limite l’immunité antitumorale ^[120].
• Les lymphocytes γδ T sont également affectés : une accumulation élevée d’acide lactique diminue le transport des granules cytotoxiques vers la synapse via l’inhibition d’AMPK, entraînant la perte de l’activité antitumorale in vitro, in vivo et chez l’humain ^[121].

Des études récentes ont mis en évidence que la rigidité des cellules cibles constitue un facteur déterminant contrôlant l’intensité des forces synaptiques ainsi que la formation et l’activité des synapses lytiques ^[122]. Les cellules cibles peuvent échapper à la destruction par les lymphocytes T CD8⁺ via des mécanismes d’assouplissement mécanique gouvernés par des protéines du cytosquelette, lesquelles créent une barrière empêchant la formation des pores de perforine au niveau de la synapse ^[122].

Les implications de la rigidité des cellules cibles sont particulièrement pertinentes dans le cadre de la métastase tumorale, car les cellules cancéreuses ont tendance à s’assouplir afin de résister aux pressions hémodynamiques et aux forces des fluides interstitiels au cours de la cascade métastatique et pour acquérir un caractère invasif, principalement via des modifications de leur architecture cytosquelettique ^{[123],[124],[125]}. Ce phénomène est aujourd’hui considéré comme un moteur clé de l’évasion immunitaire des tumeurs ^[126]. À l’inverse, augmenter la rigidité des cellules cancéreuses peut réduire la métastase en renforçant la cytotoxicité immunitaire^[112], possiblement en re-dirigeant le cytosquelette d’actine des cellules cancéreuses vers la synapse immunologique^[127].

Pour établir une infection aiguë, chronique ou une maladie, les agents pathogènes doivent simultanément contourner les défenses immunitaires innées et adaptatives de l’hôte. La synapse immunologique constitue ainsi une cible stratégique pour la manipulation des réponses immunitaires de l’hôte. L’évasion de l’immunité innée repose souvent sur l’exploitation des cellules immunitaires innées, telles que les macrophages, dont la capacité de tuer les bactéries internalisées est inhibée par des facteurs de virulence spécifiques, créant ainsi un niche protectrice pour la réplication des pathogènes.Par exemple, les mycobactéries sécrètent le lipoarabinomannane mannosylé, qui empêche les macrophages infectés de former des synapses immunologiques fonctionnelles avec les lymphocytes T CD4⁺ et supprime l’activation des lymphocytes T et la sécrétion d’interleukine-2, facilitant ainsi l’évasion immunitaire de M. tuberculosis ^[128]. D’autres pathogènes emploient des forces mécaniques pour bloquer l’activation des récepteurs en empêchant la séparation spatiale des phosphatases au niveau des synapses phagocytaires, entraînant l’internalisation du pathogène dans des vacuoles qui ne maturent pas en compartiments lysosomaux, évitant ainsi leur dégradation ^[129].

La formation de la synapse immunologique est une étape clé de l’immunité adaptative médiée par les lymphocytes T. Par conséquent, de nombreux pathogènes perturbent cette étape, soit en altérant indirectement la présentation antigénique par les cellules présentatrices d'antigène^[130], soit en inhibant directement l’assemblage de la synapse dans les lymphocytes T^[131]. Une stratégie partagée consiste à perturber le chargement et le trafic du CMH-II, afin d’inhiber la présentation antigénique^[130]. Exemple : Helicobacter pylori bloque la génération des épitopes peptidiques destinés au CMH-II en inhibant la voie dépendante de la chaîne invariante via son toxine majeure VacA ^[132].

Ces bactéries ont développé des stratégies visant à inhiber l’assemblage de la synapse immunologique soit par suppression des signalisations en aval du récepteur des lymphocytes T:

• Neisseria gonorrhoeae^[133]
• Fusobacterium nucleatum^[134]
• Neisseria meningitidis, H. influenzae, Moraxella catarrhalis (désactivation de CEACAM1)^[135]
• Mycobacterium tuberculosis (dégradation de CD3β^[131] ; inhibition de la translocation de Lck^[128])
• H. pylori (blocage de la voie Ca²⁺-calcineurine)^[136]

ou par blocage du remodelage de l’actine:

• Shigella induit l’accumulation d’actine empêchant la formation de la synapse immunologique^[137]
• M. tuberculosis active la cofiline pour perturber le remodelage de l’actine F^[138]

Certaines bactéries utilisent même la synapse immunologique pour provoquer l’effet inverse : Staphylococcus aureus et ses superantigènes induisent des synapses hyperstables, activent massivement les lymphocytes T et provoquent des tempêtes cytokiniques^[139].