Cellule dendritique folliculaire

Dans les années 60 , le dépôt d’antigène dans les organes lymphoïdes secondaires étaient étudiés en utilisant des antigènes microbiens marqués radioactivement. Leur caractéristique la plus marquante est leur capacité à capturer et à retenir l’antigène natif. Cela a été observé pour la première fois en 1965, lorsque Mitchell et Abbott ont analysé, à l’aide d’autoradiographies électroniques haute résolution, la localisation de flagelles de Salmonella Adelaide marqués à l’iode-125 dans les ganglions lymphatiques drainants de souris ^[1].

L'apparition de la détection immunofluorescente des antigènes permit de découvrir que certaines cellules ne phagocytaient l’antigène à la différences des cellules phagocytaires. L'antigène restait de ces cellules dont l’identité était à l’époque obscure. Miller et Nossal décrivirent que, dans le follicule ganglionnaire, l’antigène fixé en surface cellulaire était piégé sur de fins prolongements cellulaires, qu’ils croyaient alors appartenir à une sous-population de cellules phagocytaires ^[2],[3]. Toutefois, des études ultérieures en microscopie électronique clarifièrent que l’antigène était plutôt associé aux prolongements dendritiques de cellules réticulaires non phagocytaires et que ces cellules formaient de grandes structures en forme de réseau ^[4],[5],[6].

Alors que les études suivantes analysaient la distribution précise de l’antigène dans les ganglions lymphatiques et les centres germinatifs, la nature exacte de ces cellules réticulaires retenant l’antigène resta floue durant plusieurs années. Différents laboratoires utilisèrent divers noms pour les désigner : macrophages dendritiques, cellules réticulaires dendritiques, etc.^[5],[7]. Cependant, la caractéristique commune reconnue par toutes ces études était la capacité extraordinaire de ces cellules à retenir l’antigène à leur surface ^[8]. Ainsi, elles se distinguaient clairement des cellules phagocytaires classiques. Une étude anatomique et fonctionnelle détaillée de ces cellules parut. Ils introduisirent le nom cellule dendritique folliculaire en référence à leurs longs prolongements cytoplasmiques, et non à une parenté avec les cellules dendritiques classiques ^[9]. Les auteurs reconnurent que le nom pourrait ne pas être idéal et suggérèrent qu’il devrait peut-être être révisé une fois que ces cellules seraient mieux comprises ^[9].

Cependant, même lorsque l’on constata que les cellules dendritiques folliculaires ne présentaient pas d’expression du complexe majeur d'histocompatibilité de type II – molécule fortement exprimée par les cellules dendritiques hématopoïétiques – le nom persista ^[10], entraînant une confusion durable entre cellules dendritiques folliculaires et les cellules dendritiques hématopoïétiques.

À l’aide de traceurs électron-denses, Chen et al. montrèrent que les cellules dendritiques folliculaires, contrairement aux macrophages, n’endocytent pas activement ^[8],[9]. Cette vision a récemment été révisée par une étude montrant que les cellules dendritiques folliculaires endocytent les complexes immuns qu’elles acquièrent auprès de lymphocytes B non cognates. Contrairement aux macrophages, les complexes immuns endocytés par les cellules dendritiques folliculaires conservent leur forme native et recyclent vers la surface cellulaire ^[11], une propriété essentielle pour l’exposition antigénique à long terme. La microscopie électronique révéla également des structures cellulaires uniques : noyaux volumineux et irréguliers, peu d’hétérochromatine, peu d’organites. Une caractéristique frappante était que les cellules dendritiques folliculaires avaient un petit corps cellulaire mais un cytoplasme s’étendant en de nombreux prolongements filiformes, formant un réseau étendu ressemblant à un « capuchon » couvrant le follicule secondaire ^[8],[9].

Dés la découverte des cellules dendritiques folliculaires il y a un peu plus d’un demi-siècle, des expériences initiales, principalement basées sur des chimères de moelle osseuse , indiquaient que les cellules dendritiques folliculaires sont de nature stromale, radio-résistantes et probablement sessiles ^[12],[13].

Alors qu’il fut rapidement reconnu que les cellules dendritiques folliculaires constituent un élément central des follicules B dans la rate et les ganglions lymphatiques, leur apparition ne se limite pas aux organes lymphoïdes secondaires. Les cellules dendritiques folliculaires contribuent également à des structures lymphoïdes non encapsulées, telles que les follicules lymphoïdes isolés de l’intestin ^[14]. Les cellules dendritiques folliculaires sont fréquemment observées lors de certaines inflammations chroniques dans des tissus non lymphoïdes. À la suite d’une inflammation persistante lors d’affections auto-immunes ou d’infections chroniques, ces tissus peuvent être remodelés en organes lymphoïdes tertiaires ^{[15],[16],[17]}, contenant des cellules dendritiques folliculaires ainsi que des zones à lymphocytes T et à lymphocytes B séparées micro-anatomiquement. L’idée que les cellules dendritiques folliculaires puissent être générées partout dans le corps suggère que leurs précurseurs disposent soit d’une motilité importante, soit qu’ils dérivent d’un ancêtre non migratoire.

Des expériences de chimères de moelle osseuse, où les cellules dendritiques folliculaires de la rate et des ganglions lymphatiques provenaient des cellules de l’hôte, ont renforcé cette seconde hypothèse ^[12],[13]. L’hypothèse selon laquelle les cellules dendritiques folliculaires pourraient dériver d’un précurseur local a été davantage confortée par la découverte que les cellules dendritiques folliculaires partagent des marqueurs avec d’autres cellules stromales des organes lymphoïdes secondaires et organes lymphoïdes tertiaires, et présentent des similarités avec les fibroblastes et les cellules mésenchymateuses ^[18].

Une analyse détaillée de l’expression de molécule exprimée par les cellules dendritiques folliculaires durant l’organogenèse splénique ainsi que chez des souris dépourvues de cellules dendritiques folliculaires a suggéré que le précurseur le plus précoce des cellules dendritiques folliculaires était localisé dans l’espace périvasculaire de la rate ^[19]. Des expériences de traçage de lignée indiquaient que ces cellules étaient en réalité des cellules endothéliales. Selon leur localisation (entourant de petits capillaires ou des vaisseaux plus grands) et leur apparence, les cellules endothéliales se divisent en péricytes monocouches ou en cellules musculaires lisses vasculaires en plusieurs couches. Les cellules endothéliales peuvent être isolées à partir de la fraction stromale-vasculaire du tissu adipeux blanc ^[20]. L’ubiquité de ces cellules périvasculaires et donc, probablement, des précurseurs des cellules dendritiques folliculaires explique également pourquoi il est possible que des cellules dendritiques folliculaires apparaissent dans n’importe quel tissu ou organe ^[21].

Entre-temps, de nombreuses données ont mis en évidence des fonctions importantes des cellules dendritiques folliculaires dans les réponses des lymphocytes B, telles que la production de la chimiokine CXCL13, essentielle pour attirer les lymphocytes B dans les follicules de manière dépendante du récepteur CXCR5 ^[22]. Cette dépendance est mutuelle entre lymphocytes B et cellules dendritiques folliculaires : en absence de lymphocytes B, les cellules dendritiques folliculaires ne se forment pas ^[23]. Les lymphocytes B se sont avérées être la principale source de lymphotoxines et du facteur de nécrose tumorale , qui, en se liant à leurs récepteurs respectifs LTβR et TNFR1 présents à la surface des cellules dendritiques folliculaires et de leurs précurseurs, agissent comme de puissants inducteurs de maturation des cellules dendritiques folliculaires ^{[23],[24],[25]}. De plus, après la génération initiale des cellules dendritiques folliculaires, un signal lymphotoxinique continu s’est révélé nécessaire pour maintenir leur état différencié et fonctionnel ^[26].

Dans les années 1960, les chercheurs observèrent que l’immunisation influençait fortement la distribution de l’antigène : les rats immunisés montraient une accumulation plus rapide et plus intense de l’antigène dans les follicules. Les auteurs conclurent qu’un opsonine, probablement un anticorps, facilitait ce ciblage de l’antigène vers le follicule ^[27]. D'autres études confirmèrent que la la présence d’anticorps spécifiques de l’antigène apparut essentielle ^[28].Ce travail, malgré ses limites, montra que le sérum contenait un « opsonine folliculaire », renforçant l’idée que l’anticorps était l’opsonine majeure, mais laissant supposer l’existence d’une autre composante sérique ^[29]. Il fallut attendre les années 1970 pour que le rôle du complément soit établi par des expériences:

• La déplétion en C3 diminuait fortement les réponses des lymphocytes B dépendantes des lymphocytes T ^[30].
• L’inhibition du complément empêchait le piégeage d’IgG agrégées dans les follicules de la rate ^[31].
• La déplétion chronique de C3 inhibait la formation des lymphocytes B mémoire, indiquant que les complexes antigène–anticorps–C3 sur les cellules dendritiques folliculaires étaient cruciaux ^[32].

Plus tard, les récepteurs complement receptor 1 (CR1) et complement receptor 2 CR2 furent identifiés comme responsables de la capture des complexes immuns contenant C3 ^[33]. CR2 se lie aux fragments de dégradation de C3, tandis que CR1 se lie à C3b et C4b ^[34]. Les lymphocytes B expriment toutes CR2, avec des niveaux particulièrement élevés sur les lymphocytes B de la zone marginale. Les cellules dendritiques folliculaires expriment principalement CR1 ^[35]. Sur les lymphocytes B, CR2 agit comme co-récepteur du récepteur des lymphocytes B. Les cellules dendritiques folliculaires utilisent CR1/CR2 pour retenir les antigènes ^{[33],[35],[36]}.

Les cellules dendritiques folliculaires utilisent également des récepteurs Fc ^[37],[38]. En résumé, les anticorps spécifiques de l’antigène et le complément sont essentiels pour la livraison de l’antigène aux cellules dendritiques folliculaires. Mais comment l’antigène parvient-il physiquement jusqu’aux cellules dendritiques folliculaires ?

Dans la rate, les lymphocytes B de la zone marginale capturent des complexes immuns contenant de l’immunoglobuline M (IgM-ICs) et les transportent vers les cellules dendritiques folliculaires des follicules, un processus dépendant du complément et des récepteurs CR1/CR2 ^[39],[40].

Mais comment ce transport a-t-il lieu dans les ganglions lymphatiques, dépourvus de lymphocytes B de la zone marginale ? Des études en microscopie biphotonique l’ont révélé ^[41],[42]:

• les macrophages du sinus sous-capsulaire (SCS) capturent les ICs arrivant avec la lymphe,
• ces macrophages, faiblement endocytaires, transfèrent les ICs à des lymphocytes B folliculaires via CR1/CR2,
• les lymphocytes B transmettent ensuite les ICs aux cellules dendritiques folliculaires.