En 2016, il se présente au poste de gouverneur du Missouri. Il remporte la primaire républicaine, avec dix points d'avance sur son plus proche adversaire l'homme d'affaires John Brunner. Il bat également l'ancienne présidente de la Chambre des représentants du Missouri Catherine Hanaway et le lieutenant-gouverneur Peter Kinder[5]. Durant sa campagne, il promet d'apporter plus d'éthique au sein de l'Assemblée générale du Missouri, de ne pas étendre l'Obamacare et doter le Missouri d'une right-to-work law(en)[6]. Les enquêtes d'opinion le donnent au coude-à-coude avec le démocrate Chris Koster, mais souvent derrière le procureur général[7]. Il est élu gouverneur avec 51% des voix contre 45% pour Koster. Il est le premier gouverneur juif du Missouri[8].
Affaires judiciaires
Le , il est arrêté, accusé d'avoir fait chanter une femme avec laquelle il avait reconnu en 2015 avoir entretenu une relation extraconjugale, en la menaçant de dévoiler des photos intimes compromettantes. Il est placé en détention après la décision d'un grand jury de le mettre en accusation. Il a été remis en liberté un peu plus tard, sans versement de caution[9]. Il est également accusé de violence envers sa maitresse[10].
Dans le mois qui suit, plusieurs personnalités du Parti républicain appellent Greitens à démissionner. Au mois d'avril, il est inculpé car soupçonné d'avoir subtilisé la liste de donateurs de sa fondation pour les vétérans et de l'avoir utilisée pour sa campagne au poste de gouverneur[11].
Enfin, le , il annonce sa démission de son poste de gouverneur, qui devient effective le suivant[12].
Candidature au Sénat
Le , il annonce sa candidature aux élections sénatoriales de 2022 pour remplacer le sénateur républicain sortant Roy Blunt, non candidat à sa réélection[13]. Il affronte une vingtaine d'adversaires lors de la primaire républicaine, parmi lesquels le procureur général du Missouri, Eric Schmitt et les membres du Congrès Vicky Hartzler et Billy Long[14]. En , une des publicités de sa campagne dans laquelle il se met en scène avec une arme à feu suscite une polémique[15]. La veille de la primaire républicaine, l'ancien président Donald Trump annonce apporter son soutien à "Eric", sans préciser s'il s'agit de Schmitt ou de Greitens, amenant chacun des deux candidats à revendiquer le soutien[16]. Le , Greitens termine en troisième position de la primaire républicaine derrière Schmitt et Hartzler[17]
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