Après seulement deux matchs joués pour Chicago en 2011, il dispute sa saison recrue en 2012, année où il maintient une moyenne de points mérités de 3,33 en 70 manches et un tiers lancées lors de 42 présences au monticule. Il enregistre 79 retraits sur des prises et affiche un dossier de 4 victoires contre une seule défaite, avec 4 sauvetages. Il réalise son premier sauvetage dans les majeures à sa première partie jouée de la saison, le face aux Rangers du Texas et savourse sa première victoire le suivant contre les Indians de Cleveland[1]. Santiago effectue 38 de ses 42 sorties de l'année comme lanceur de relève.
En 2013, les White Sox utilisent Santiago comme lanceur partant à 23 reprises et font appel à lui en relève en 11 occasions. Il travaille 149 manches en 34 parties et maintient une moyenne de points mérités de 3,56 avec 137 retraits sur des prises. Il remporte 4 victoires contre 9 défaites pour les White Sox, l'une des pires équipes de la ligue.
Il effectue 24 départs pour les Angels à sa première saison en Californie et ajoute 6 apparitions en relève. En 127 manches et un tiers lancées, sa moyenne de points mérités se chiffre à 3,75. Il remporte 6 victoires contre 9 défaites. Il fait ses débuts en éliminatoires dans la Série de division entre les Angels et Kansas City mais accorde deux points mérités sur un coup sûr et deux buts-sur-balles en seulement une manche et un tiers lancée.
