Hyperphénylalaninémie

Sans prise en charge précoce, des symptômes cliniques, principalement neurologiques, se manifestent entre deux et six mois. Ils incluent : convulsions, myoclonies, hypotonie axiale, hypertonie des membres, altération des réflexes, hypersalivation, difficultés à avaler, microcéphalie et retard psychomoteur significatif. Cette symptomatologie se détériore avec le temps, et la mort survient fréquemment avant l'âge de dix ans, en l'absence de traitement^[5].

Les individus porteurs du génotype de la PCU ne présentent pas de symptômes in utero, car la circulation maternelle empêche l'accumulation de phénylalanine. Après la naissance, la phénylcétonurie du nouveau-né est traitée par un régime alimentaire spécifique, avec des niveaux très limités de phénylalanine. Les personnes génétiquement prédisposées à la PCU peuvent suivre un développement mental normal grâce à ce régime. Autrefois, il était considéré comme sûr de cesser le régime à la fin de l'adolescence ou au début de la vingtaine, lorsque le système nerveux central était supposé être complètement développé. Cependant, des recherches récentes montrent un risque de rechute, ce qui conduit désormais à recommander un régime alimentaire continu, strictement limité en phénylalanine^[6].

L'hyperphénylalaninémie peut survenir sans le génotype classique de la phénylcétonurie (PCU), principalement en raison de défauts dans le métabolisme de la tétrahydrobioptérine (BH4) ou des voies associées^[7]. Si la mère porte le génotype de la PCU mais qu'elle a été traitée de manière à ne présenter aucun symptôme, des niveaux élevés de phénylalanine dans sa circulation sanguine peuvent affecter le fœtus, même s'il ne présente pas de PCU. Il est donc recommandé que les mères ayant été traitées avec succès pour la PCU suivent un régime alimentaire limité en phénylalanine pendant leur grossesse^[8].

Un petit sous-ensemble de patients atteints d'hyperphénylalaninémie présente une réduction appropriée des taux plasmatiques de phénylalanine avec une restriction alimentaire de cet acide aminé ; cependant, ces patients développent toujours des symptômes neurologiques progressifs et des crises et meurent généralement dans les deux premières années de vie (hyperphénylalaninémie « maligne »)^{[réf. nécessaire][source détournée]}. Ces nourrissons présentent une activité enzymatique normale de la phénylalanine-hydroxylase (PAH) mais présentent un déficit en dihydroptéridine réductase^[9] (DHPR), une enzyme nécessaire à la régénération de la tétrahydrobioptérine (THB ou BH ₄), un cofacteur de la PAH.

Moins fréquemment, l’activité DHPR est normale mais un défaut dans la biosynthèse du THB existe. Dans les deux cas, la thérapie diététique corrige l’hyperphénylalaninémie. Cependant, le THB est également un cofacteur de deux autres réactions d'hydroxylation nécessaires à la synthèse des neurotransmetteurs dans le cerveau : l'hydroxylation du tryptophane en 5-hydroxytryptophane et de la tyrosine en L-dopa. Il a été suggéré que le déficit résultant de l’activité des neurotransmetteurs du SNC est, au moins en partie, responsable des manifestations neurologiques et du décès éventuel de ces patients^[10]. L'hyperphénylalaninémie est le plus souvent diagnostiquée par un dépistage néonatal et doit être distinguée de la PKU classique par des tests de confirmation dans un centre expérimenté. Certains cas chez des femmes adultes ont été détectés grâce à des programmes de dépistage maternel ou après la naissance d'enfants présentant des malformations congénitales. Des niveaux élevés de phénylalanine sont associés à des effets neuropsychologiques^[11].

Le dépistage néonatal est une pratique obligatoire basée sur la mesure du taux élevé de phénylalanine dans le sang^[12].

La spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) est utilisée pour mesurer les niveaux de phénylalanine et de tyrosine dans les échantillons de sang séché. Un rapport phénylalanine/tyrosine dépassant un seuil spécifique peut indiquer une hyperphénylalaninémie (HPA)^[13].

La chromatographie liquide à haute performance (CLHP) quantifie les niveaux de phénylalanine et de tyrosine dans le sérum, facilitant ainsi le diagnostic confirmatoire et la surveillance biochimique de l'hyperphénylalaninémie (HPA)^[14].

Les tests génétiques moléculaires identifient les mutations du gène PAH (phénylalanine-hydroxylase), confirmant ainsi le diagnostic de la phénylcétonurie (PCU), une forme courante d'hyperphénylalaninémie (HPA). Le séquençage ciblé à haut débit s'est avéré être une méthode efficace pour le diagnostic génétique différentiel^[15].

L'évaluation des ptérines urinaires est proposée comme une méthode rapide pour reconnaître les variantes de l'hyperphénylalaninémie (HPA). Cela implique l'oxydation des ptérines par de l'iode dans des solutions acides et alcalines, suivie d'une chromatographie liquide à haute performance avec détection fluorimétrique^[16].

Un régime pauvre en phénylalanine doit être instauré dans les premiers jours de vie pour tous les nouveau-nés dont les niveaux de phénylalanine sanguine dépassent 10 mg/dL (600 micromol/L). Le contrôle diététique doit maintenir les niveaux de phénylalanine entre 2 et 5 mg/dL (120 et 300 micromol/L) jusqu'à 10 ans. Par la suite, une relaxation progressive et contrôlée du régime est autorisée, en maintenant les niveaux en dessous de 15 mg/dL jusqu'à la fin de l'adolescence et en dessous de 20 mg/dL (1200 micromol/L) à l'âge adulte. Un suivi à vie est recommandé pour les femmes atteintes de PCU afin de prévenir la PCU maternelle^[17].

Le chlorhydrate de saproptérine, un coenzyme naturel (6R-tétrahydrobioptérine) de la phénylalanine-hydroxylase, a été approuvé pour le traitement de la déficience en tétrahydrobioptérine en 1992 au Japon, puis pour le traitement de l'hyperphénylalaninémie réactive à la tétrahydrobioptérine en 2007 aux États-Unis et en 2008 au Japon^[18].