L'I-66 débute à un échangeur avec l'I-81 près de Middletown, Virginie. Elle se dirige vers l'est comme autoroute à quatre voies. Elle croise la US 522 / US 340. L'I-66 continue à l'est et longe la SR 55. Plus loin, elle croise la US 17 et forme un multiplex. Un peu à l'est, la SR 55 se joindra au multiplex. Celui-ci se termine près de Marshall, lorsque la SR 55 quitte, suivie par la US 17 à la sortie suivante.
L'autoroute entre ensuite dans les banlieues de Washington D.C. Les lignes Orange et Argent du métro de Washington parcourent la portion centrale de l'autoroute. L'I-66 rencontre ensuite l'I-495 (Capital Beltway), l'autoroute de ceinture de Washington D.C.
Dunn Loring au Pont Theodore Roosevelt
La section de l'I-66 à l'est de l'I-495 est nommée la Custis Memorial Parkway, une route à péage dont les tarifs varient selon le moment de la journée. L'autoroute traverse les banlieues de Washington D.C. en se rapprochant de la capitale. Elle a de nombreux accès à la ville d'Arlington ainsi qu'au Pentagone.
District de Columbia
À Washington, D.C., l'autoroute tourne rapidement vers le nord. L'autoroute rencontre quelques voies de la capitale avant de se terminer à la jonction avec la Whitehurst Freeway (US 29) et L Street. La section de l'I-66 à Washington D.C. est nommée la Potomac River Freeway.
Virginie
Washington D.C.
Virginie
Washington D.C.
I-81 à Strasburg
US 340 / US 522 à Front Royal
US 17 / SR 55 à Delaplane
US 15 à Haymarket
SR 234 près de Manassas
US 29 à Centreville
SR 286 près de Fair Oaks
US 50 à Fair Oaks
I-495 à Dunn Loring
SR 267 à Idylwood
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