Dans les années 1980, il rejoint les International Medical Corps(en) et intervient dans plusieurs pays en guerre pour opérer ou former des médecins locaux[2]. Durant la décennie suivante, il devient propriétaire d'un cabinet de chirurgie plastique à Overland Park[1],[2].
En , le président Donald Trump nomme Brownback ambassadeur pour la liberté religieuse internationale. Durant les mois qui suivent, Colyer prend davantage de pouvoirs qu'un lieutenant-gouverneur typique. Il succède effectivement à Brownback le , après la confirmation de ce dernier à son nouveau poste par le Sénat[5].
Colyer est candidat à un mandat complet lors des élections de 2018. Durant la primaire républicaine son principal opposant est le secrétaire d'État Kris Kobach, soutenu par Donald Trump et connu pour ses positions sur l'immigration illégale et des prétendues fraudes électorales. Les deux candidats s'opposent davantage sur leur style, entre le modéré Colyer et le clivant Kobach, que sur leurs positions comparablement conservatrices. Lors de la primaire du , les deux candidats se retrouvent dans un mouchoir de poche, Kobach devançant Colyer d'environ 350 voix sur plus de 300 000 bulletins. Une semaine après l'élection, Colyer reconnaît sa défaite[6]. En novembre, l'État —pourtant profondément républicain— est remporté par la démocrate Laura Kelly, qui lui succède au poste de gouverneur[7].
En 2021, il se déclare de nouveau candidat au poste de gouverneur pour l'élection de 2022[8]. Toutefois, il annonce en avoir été diagnostiqué d'un cancer de la prostate et renoncer à sa campagne, et il apporte son soutien à Derek Schmidt, le procureur général de l'État et son principal rival pour l'investiture républicaine[9].
En , il annonce qu'il briguera de nouveau le poste de gouverneur lors de l'élection de 2026[10].
