Il réunifie les ceintures WBA et WBC le en mettant KO au 3eround l'Allemand Markus Beyer[4]. Après une nouvelle défense victorieuse face à Librado Andrade le à Copenhague[5], il affronte le Joe Calzaghe, champion WBO, au Millennium Stadium de Cardiff devant plus de 50 000 spectateurs. Le combat ira au terme des 12 reprises, Calzaghe étant déclaré vainqueur à l'unanimité des 3 juges[6].
Ce premier revers est effacé le lorsque Mikkel Kessler bat par KO Dimitri Sartison dans l'ultime reprise[7] et s'empare à nouveau du titre WBA alors vacant. Il confirme le en stoppant Danilo Haussler également par KO dans le 3eround[8] puis le face à Gusmyr Perdomo (arrêt de l'arbitre au 4eround)[9].
Le , il s'incline aux points face à Andre Ward (21-0, 13 KO) sur décision technique à la 11ereprise à la suite d'un choc de têtes. Blessé au front et surpris par la vitesse d'exécution de l'américain, Kessler perd sa ceinture aux points à l'unanimité des juges[10].
Il se relance néanmoins le en ravissant la ceinture WBC à l'anglais Carl Froch (victoire aux points par décision unanime)[11], ceinture qu'il laisse vacante quelques mois plus tard. Kessler fait son retour à la compétition dans la catégorie mi-lourds le en battant par KO au 4eround l'américain Allan Green[12] puis le nord-irlandais Brian Magee au 3eround en super-moyens le . Il est en revanche battu aux points par Carl Froch lors de leur combat revanche le , cette fois pour le titre IBF de la catégorie.