L'orchestre donne son premier concert sous la direction du clarinettiste Chester Z. Bronson le 21 décembre 1921, avec seulement 25 musiciens. Grâce aux efforts de Snow, LetaLeta Snow (en), secrétaire de la Kalamazoo Symphony Society et directrice de l'orchestre, celui-ci compte 75 musiciens dès 1928 et a son quatrième chef d'orchestre, David Mattern. En 1934, Herman Felber Jr. est nommé chef d'orchestre, poste qu'il occupe pendant 25 ans. Felber supervise les premières auditions pour les jeunes solistes. Au cours des années 1940, plusieurs solistes exceptionnels se produisent avec l'orchestre, notamment Artur Rubinstein, Isaac Stern et Georges Enesco[1].
La saison 1959 est la dernière sous la direction de Felber. Durant la saison 1960, l'Orchestre symphonique de Kalamazoo se produit sous la direction de six chefs d'orchestre invités différents. Gregory Millar devient finalement chef d'orchestre et directeur musical résident à temps plein. Sous sa direction, de nombreux programmes sont mis en place et perdurent, notamment des concerts pour enfants, des concerts dans d'autres localités du sud-ouest du Michigan et les récitals du Centre des arts donnés par les musiciens du KSO[2]. Le premier concert de la populaire série estivale « Starlight » a lieu en 1962 ; ces concerts mettent en vedette des musiciens célèbres comme Louis Armstrong et se déroulent sur le toit du parking Gilmore, au centre-ville de Kalamazoo. Pierre Hétu succède à Millar en 1968, puis Yoshimi Takeda en 1974. Les 25 années de direction musicale et de chef d'orchestre du Maestro Takeda permettent au KSO d'atteindre un haut niveau de musicalité[1].
Raymond Harvey est nommé directeur musical en 1999. Julian Kuerti lui succède en 2018[1].
