Sisi naît à Soweto en Afrique du Sud en 1957. Elle est la cadette parmi les trois filles de sa famille. Sisi est l'épouse de Siza Khampepe et ils ont deux enfants.
Elle étudie à l'université du Zoulouland et obtient son baccalauréat en sciences en 1980[1]. De1981 à 1983, elle part travailler du Centre de ressources juridiques, postule à une bourse pour faire un LLM à l'université de Harvard aux États-Unis à la faculté de droit. Elle obtient son diplôme de maîtrise de droit en 1982[2].
Sa carrière juridique commence à l’Industrial Aid Society grâce à un emploi de vacances où elle est conseillère juridique de 1979 à 1980[1]. En 1983, elle obtient l'aide d'Helen Suzman et Felicia Kentridge pour faire des stages chez Bowman Gilfillan en tant que candidate avocate en se spécialisant dans le droit du travail[3].
En 1985, elle devient avocate et ouvre son cabinet d'avocats sous le nom de SV Khampepe Attorneys, spécialisé dans les droits de l’homme et le droit du travail. En 1995, elle devient membre la Commission d’amnistie de la Commission de vérité et réconciliation (CVR) et est nommée commissaire de la CVR par le président Nelson Mandela . De 1998 à 1999, elle est employée par le ministère de la Justice et du Développement constitutionnel en tant que directrice nationale adjointe des poursuites publiques au sein de l’Autorité nationale des poursuites. Elle devient juge à la division Gauteng de la Haute Cour en 2000, puis est nommée à la Cour d'appel du travail en 2007 et nommée juge à la Cour Constitutionnelle en 2009 par le président Jacob Zuma[3],[4].
Sa carrière prend de l'ampleur lorsqu'elle est nommée par l'ancien président Thabo Mbeki à la présidence de la Commission d’enquête sur le mandat et l’emplacement de la Direction des opérations spéciales (DOS) lors des élections de 2002 au Zimbabwe[5] où la Haute Cour, la Cour suprême d’appel, la Cour constitutionnelle demandent un coup d'œil judiciaire du rapport des juges Sisi Khampepe et Dikgang Moseneke sur l’environnement constitutionnel et juridique[6].
