Voie de signalisation Notch
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La voie de signalisation Notch est une cascade de signalisation conservée chez tous les métazoaires. Elle doit son nom au gène Notch, qui code le premier élément de la cascade, le récepteur transmembranaire Notch.
La voie de signalisation Notch va permettre de déterminer le lignage d'une cellule. C'est une grande protéine enchassée dans la membrane et qui va être clivée pour ensuite s'intégrer dans une autre protéine, Delta. Le peptide restant de Notch est à nouveau clivé et va migrer dans le noyau pour réguler l'expression de certains gènes.
La mutation Notch a été identifiée chez la drosophile au début du XXe siècle dans le laboratoire de Thomas Hunt Morgan[1]. Les femelles hétérozygotes présentent des déchirures caractéristiques à l’extrémité des ailes, à l’origine du nom donné à cette mutation (notch signifie « encoche » en anglais). La mutation est létale au stade embryonnaire chez les femelles homozygotes et les mâles hémizygotes (le gène est porté par le chromosome X).
La létalité embryonnaire s’explique par de sévères perturbations du développement[1], entraînant notamment la formation incomplète du tube digestif, l’absence de différenciation du mésoderme et de l’hypoderme, et l’hypertrophie et la désorganisation du système nerveux. Ce fut l’une des premières mutations à mettre en évidence l’importance de certains gènes dans le développement embryonnaire.
Le récepteur Notch
Le produit du gène Notch est une protéine transmembranaire de type I d’environ 2 700 acides aminés[2]. Elle possède un long segment extracytoplasmique caractérisé par la présence de motifs typiques des récepteurs à l’EGF ; ces motifs sont nécessaires à l’interaction avec les ligands de Notch, les protéines Delta et Serrate. Le domaine intracytoplasmique, plus court, contient notamment des signaux de localisation nucléaire (Nuclear Localization Signal, NLS) et un motif PEST régulant la dégradation de la protéine par le protéasome.
Au cours de son transit dans la membrane plasmique à travers l’appareil de Golgi, la protéine Notch est clivée par l’action de l’enzyme Furine. Les deux fragments résultants sont alors liés par une liaison Ca2+-dépendante, formant un hétérodimère intramoléculaire.
