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Éplérénone
composé chimique
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L'éplérénone est un médicament diurétique de la classe des stéroïdes, antagoniste du récepteur des minéralocorticoïdes en compétition de la principale hormone minéralocorticoïde, l'aldostérone.
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Inspira
| Éplérénone | |
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| Représentation 2D de l'éplérénone | |
| Identification | |
|---|---|
| Nom UICPA | methyl (1R,2S,9R,10R,11S,14R,15S,17R)-2,15-dimethyl-5,5'-dioxospiro[18-oxapentacyclo[8.8.0.01,17.02,7.011,15]octadec-6-ene-14,2'-oxolane]-9-carboxylate |
| Synonymes |
Inspira |
| No CAS | |
| No ECHA | 100.106.615 |
| Code ATC | C03 |
| SMILES | C1C(=O)C=C2C[C@H]([C@@H]3[C@@]4([C@@H](O4)C[C@@]4([C@@]5(CC[C@@H]34)CCC(O5)=O)C)[C@@]2(C1)C)C(=O)OC , |
| InChI | InChI : InChI=1/C24H30O6/c1-21-7-4-14(25)10-13(21)11-15(20(27)28-3)19-16-5-8-23(9-6-18(26)30-23)22(16,2)12-17-24(19,21)29-17/h10,15-17,19H,4-9,11-12H2,1-3H3/t15-,16+,17?,19?,21+,22+,23-,24-/m1/s1 |
| Propriétés chimiques | |
| Formule | C24H30O6 [Isomères] |
| Masse molaire[1] | 414,491 4 ± 0,023 1 g/mol C 69,54 %, H 7,3 %, O 23,16 %, |
| pKa | Neutre à pH physiologique[2] |
| Propriétés physiques | |
| Solubilité | Pratiquement insoluble dans l'eau : 0,009 mg/mL[3] |
| Écotoxicologie | |
| LogP | 1,3 [4] |
| Données pharmacocinétiques | |
| Biodisponibilité | 70%[5] |
| Métabolisme | Hydroxylation en métabolites inactifs par le CYP3A4 |
| Demi-vie d’élim. | 3 à 6 h |
| Excrétion |
Urines ~ 67% , Selles ~ 32% |
| Considérations thérapeutiques | |
| Classe thérapeutique | Diurétique, antagoniste de l'aldostérone |
| Voie d’administration | Voie orale |
| Grossesse | Prudence en l'absence de données |
| Composés apparentés | |
| Autres composés | |
| Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire. | |
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En effet, l'aldostérone est impliquée dans le système rénine-angiotensine-aldostérone qui contrôle notamment la pression artérielle via la réabsorption du sodium et de l'eau ainsi que l'excrétion du potassium au niveau du néphron[6]. Elle joue également un rôle dans la fibrose du myocarde notamment après un infarctus. L'éplérénone se lie compétitivement au récepteur de l'aldostérone, antagonisant son action provoquant ainsi une augmentation de l'excrétion hydrosodée et une diminution de l'excrétion potassique[7].
Elle a montré son efficacité dans ses indications en France : la réduction de la mortalité dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection gauche altérée notamment après un infarctus du myocarde[8].
Contrairement à la Spironolactone, dont elle partage le mécanisme d'action, l'éplérénone ne possède pas en France d'indication dans le traitement de l'hypertension artérielle[9] mais est autorisée aux États-Unis par la FDA dans cette indication depuis 2002[10] et possède une recommandation temporaire d'utilisation (RTU) dans l'hyperaldostéronisme primaire en cas d'intolérance à la spironolactone[11]
Elle est commercialisée sous le nom d'Inspra.
Pharmacologie
Pharmacodynamie
L'éplérénone se lie par compétition de l'aldostérone et avec une plus grande affinité sur le récepteur des minéralocorticoïdes (MR). Elle inhibe ainsi ses fonctions biologiques.
En effet, l'aldostérone en se fixant sur le récepteur minéralocorticoïde induit par interaction avec leurs gènes respectifs l'expression de protéines – le canal sodium épithélial (ENac) et la pompeNa+K+ATPase –[12] situés impliquées dans la réabsorption et l'excrétion des électrolytes dans le tube collecteur du rein. L'aldostérone possède également des propriétés sur la fibrose et l'hypertrophie cardiaque qui la rendent pertinente en tant que cible dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique[6]
La spironolactone est l'autre antagoniste de l'aldostérone, de découverte beaucoup plus ancienne.
En matière d'efficacité, l'éplérénone semblerait 50 à 75% moins puissante que la spironolactone, mais leur efficacité est considérée comme équivalente, la première réduisant significativement la mortalité[13]. Toutefois, bien qu'elle possède une moindre affinité anti-minéralocorticoïde (de l'ordre de 60%)[14], l'éplérénone se fixe également (jusqu'à 500 fois) moins fortement avec les récepteurs de la progestérone, ceux des androgènes, et ceux des glucocorticoïdes que la spironolactone[15]. De ce fait, il apparaît qu'elle présente un meilleur profil d'effets indésirables, notamment sexuels (troubles de la libido et de la lubrification, dyspareunie, troubles de l'érection)[16] fréquents avec la spironolactone ainsi que sur la prévalence de survenue d'hyperkaliémie, également plus fréquente à dose usuelles avec la spironolactone[17]
Pharmacocinétique
De par sa faible solubilité dans l'eau mais de sa forte lipophilie, l'éplérénone est classée comme étant de Classe BCS II (faible solubilité, forte perméabilité) ce qui a conduit à des essais de formulation sous forme de nano-suspension lipidique.
Elle semble subir un fort effet de premier passage, surtout après un repas[18] et présente une biodisponibilité de 69% par voie orale. L'éplérénone est métabolisée par les Cytochrome P450 microsomaux, en l’occurrence, le CYP3A4. Ainsi, la prise concomitante avec un inhibiteur de ces enzymes peut provoquer une majoration des effets indésirables de l'éplérénone par diminution de sa métabolisation.
Cela concerne essentiellement le jus de pamplemousse, mais particulièrement les inhibiteurs puissants du CYP3A4 : macrolides (Érythromycine, Clarithromycine...), les antifongiques azolés (tels que le Kétoconazole) et les adjuvants des traitements du VIH/SIDA tels que le Ritonavir ou le Cobicistat (présent en association avec le Darunavir ou en quadri-thérapie avec l'Elvitégravir/Emtricitabine/Ténofovir).
Utilisation
L'éplérénone a démontré des effets bénéfiques chez des patients ayant eu un infarctus du myocarde grave en matière de récidive et d'espérance de vie[19], avec en particulier, la diminution d'environ un tiers du risque de mort subite[20]. Le bénéfice est également retrouvé chez les patients porteurs d'une insuffisance cardiaque peu symptomatique avec fraction d'éjection effondrée[21], diminuant également le risque de passage en fibrillation atriale[22].
