Il termine ses études de médecine à Vienne en 1850 puis exerce en tant que médecin à Novi Sad. Il se consacre très vite au travail éducatif et devient directeur du grand lycée serbe de cette ville puis superviseur des écoles serbes d'Autriche-Hongrie et recteur des établissements scolaires de Voïvodine. Entre 1881 et 1887, il est président de la Matica srpska, l'institution culturelle serbe la plus importante de la période austro-hongroise.
Đorđe Natošević a ouvert des écoles pour les enseignants serbes à Pakrac, Novi Sad, Karlovac, Sombor et Pančevo; il a fondé le premier périodique pédagogique serbe, le Školski list, et le premier journal serbe pour les enfants, le Prijatelj srpske mladeži (L'Ami de la jeunesse serbe)[3],[4], dans lequel Jovan Jovanović Zmaj a publié ses premiers poèmes pour les enfants.
Đorđe Natošević a été le premier à rédiger des manuels en suivant la réforme orthographique de Vuk Stefanović Karadžić et son Bukvar a été utilisé dans toutes les écoles serbes. Son travail pédagogique a été suivi notamment par le Kratko uputstvo za serbske narodne učitelje (Abrégé à l'usage des enseignants nationaux serbes), publié en 1857 à Novi Sad et réédité en 1861. Dans ses instructions pédagogiques, il accorde une importance toute particulière à l'enseignement de la musique, musique folklorique et musique religieuse, et à la maîtrise d'un instrument de musique.
Il est enterré dans le cimetière de la Dormition à Novi Sad, où son monument funéraire fait partie d'un ensemble de 24 tombes de personnalités historiques, culturelles et autres inscrites sur la liste des monuments culturels protégés (identifiant noSK 1588)[5].