CAMKK2

CAMKK2遺伝子の産物であるCAMKK2はセリン/スレオニンキナーゼファミリー、Ca²⁺/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（英語版）（CAMK）サブファミリーに属する。このタンパク質はCa²⁺/カルモジュリン依存性キナーゼカスケードに関与し、下流のキナーゼであるCAMK1（英語版）とCAMK4（英語版）をリン酸化することで、これらのキナーゼの総活性の増大をもたらす^[6][7]。CAMK1とCAMK4はThr177、Thr196がそれぞれリン酸化される^[8][9]。

CAMKK2は、視床下部において食欲刺激ホルモンであるニューロペプチドY（NPY）の産生を調節し、AMPKに対するキナーゼとして機能する^[10]。また、下流のシグナル伝達経路やμオピオイド受容体（英語版）のダウンレギュレーションによって、痛覚過敏の発生やオピオイド系鎮痛剤に対する耐性の獲得に重要な役割を果たす^[11][12][13]。マウスでは、Camkk2の阻害は食欲を低下させ、体重の減少を促進する^[10]。

CAMKK2は脳で多くの重要な機能を担っている。海馬ではCAMKK2/CAMK1カスケードは記憶の形成に必要であり、学習によって誘導される神経細胞の細胞骨格の構造的変化を調節する^[14][15]。海馬の樹状突起スパインの形態変化は記憶形成の主要な構造的基盤であり、CA1錐体神経細胞のシナプス可塑性の開始と維持に必要である^[15][16]。

小脳に関しては、CAMKK2/CAMK4/CREBシグナル伝達カスケードは出生後の小脳の発達過程と関係している。CAMKK2の欠失によって小脳に最も豊富に存在する細胞である小脳顆粒細胞（英語版）の発生が損なわれるが、それは顆粒細胞前駆細胞が外顆粒層での増殖を停止して内顆粒層へ移動する能力が阻害されるためである^[17][18][19]。この表現型は、BDNFの発現低下とCREBのリン酸化の低下とも結びつけられている。CAMKK2/CAMK4/CREBカスケードは、出生後の小脳における小脳顆粒細胞の発生段階を完結するためのBDNFの産生に必要である^[15]。

視床下部においては、CAMKK2はAMPKα/βとCa²⁺/カルモジュリンとシグナル伝達複合体を形成し、中枢を介したエネルギー恒常性の維持に関与している^[10][15]。CAMKK2遺伝子の除去は視床下部でのAMPK活性を低下させ、NPYニューロンでのNPYとアグーチ関連ペプチド（英語版）（AgRP）の遺伝子発現をダウンレギュレーションし、マウスを食餌誘発性の肥満、高血糖症、インスリン抵抗性から保護することが示されている^[10]。さらに、CAMKK2は視床下部内側野における交感神経活動の最適化に必要な遺伝子の調節に関与しており、そのため交感神経の緊張と負の関係にあるとされる骨量とも関係している^[15][20]。

この遺伝子には6種類の異なるアイソフォームをコードする7種類の転写産物が同定されている。他のスプライスバリアントも記載されているが、その全長の性質は明らかにされていない。同定されたアイソフォームは自己リン酸化や下流のキナーゼのリン酸化の活性が異なる^[6][21]。