1495年にアルフォンソ2世が在位2年足らずで死去すると、フランス国王シャルル8世がナポリ王位の継承権を主張して侵攻し、ナポリに入場して戴冠した。しかしほどなく、ヴェネツィア共和国やローマ教皇アレクサンデル6世、ミラノ公ルドヴィーコ・スフォルツァらの同盟軍に包囲されてシャルル8世はイタリアから撤退し、フェルディナンド2世は王位継承を果たした。
1496年にアルフォンソ2世の異母妹で叔母に当たるジョヴァンナと結婚したが、嗣子を得られないままその年のうちにフェルディナンド2世は死去した。そのため王位は叔父(アルフォンソ2世の同母弟)フェデリーコが継承した。