ポリグルタミン病

リピート病とは遺伝子内のリピート配列の異常伸長変異を原因とする疾患群の総称である。リピート病は30以上の疾患が発見されているが多くが神経・筋疾患である^[2][3]。リピート病はリピート配列の遺伝子内の位置により大きく2つの群に分類される。1つはリピート配列が遺伝子翻訳領域にある疾患群でコーディングリピート病と言われる。ポリグルタミン病やポリアラニン病がコーディングリピート病として知られている。もう一つはリピート配列が非翻訳領域内にある疾患群ノンコーディングリピート病と呼ばれる。

異常伸長リピート配列が遺伝子翻訳領域内にあるコーディングリピート病はポリグルタミン病とポリアラニン病が知られている。ポリグルタミン病に分類される疾患は9つある^[1]。脊髄小脳変性症だけで7つと多くを占めており、SCA1、SCA2、MJD、SCA6、SCA7、SCA17、DRPLAが該当する。それ以外にハンチントン病や球脊髄性筋萎縮症がポリグルタミン病に分類される^[1]。ポリグルタミン病の原因遺伝子には相同性や機能的類似性が認められず、多くが優性遺伝性で発症することから、異常伸長ポリグルタミン鎖自体が毒性を獲得するというgain of toxic functionのメカニズムで発症すると考えられている。ポリアラニン病はアラニンをコードするGCNリピート配列の異常伸長を原因とする疾患で眼咽頭型ジストロフィーの他、合多指症などの8つの先天性疾患が知られている^[4]。眼咽頭型ジストロフィーは異常伸長ポリアラニンを含む変異PABPN1蛋白質が患者筋肉細胞内に封入体を形成しており、gain of toxic functionのメカニズムと考えられている。8先天性疾患の原因遺伝子はいずれも転写因子であり、ミスセンス変異も見つかっているため、loss of functionのメカニズムで発症すると考えられることが多い。

異常伸長リピート配列が遺伝子非翻訳領域内に存在するのがノンコーディングリピート病である。脆弱X症候群、筋強直性ジストロフィー、SCA8など約20疾患が分類される^[3]。脆弱X症候群やフリードライヒ運動失調症など劣性遺伝性疾患は、ミスセンス変異がみつかっているものもありloss of functionのメカニズムで発症すると考えられている。一方で優性遺伝性疾患ではgain of toxic functionの病態メカニズム研究が進んだ。ノンコーディングリピート病のgain of toxic functionの病態メカニズムはRNAを介した病態機序と蛋白質を介した病態機序の2つが知られている。RNAを介した病態機序では、変異RNAはリピート配列に結合するRNA結合蛋白質を巻き込んで細胞内にRNA fociとして蓄積し、これらのRNA結合蛋白質の機能喪失による様々なRNA代謝異常を引き起こす。蛋白質を介した病態機序ではリピート関連非ATG依存性（repeat-associated non-ATG、RAN）翻訳^[5]によってリピートペプチドを産生することから始まる。RAN翻訳により生成されるリピートは数種類のアミノ酸の単純な繰り返し配列であるため低複雑性（low complexity、LC）ドメインを形成する。LCドメインはRNA結合蛋白質などに多く認められる。特定の構造をとらない天然変性領域（intrinsically disordered region、IDR）と考えられており、液-液相分離（liquid-liquid phase separation、LLPS）により核小体やストレス顆粒などの膜のないオルガネラの形成に関与することが知られている^[6]。RAN翻訳を介して生成されたリピートペプチドは膜のないオルガネラの生理的機能を障害すると考えられている。RAN翻訳のメカニズムは不明な点が多いが、RAN翻訳の鋳型となるリピートRNAはヘアピン構造やグアニン四重鎖構造を取りやすいことからリピートRNAの高次構造が関与する可能性が指摘されている。

ポリグルタミン病の遺伝学的特徴は以下の3つが知られている。

各疾患の変異CAGリピート数の閾値が共通である

ポリグルタミン病では変異CAGリピート数の閾値がだいたい35～40以上で共通の値をとる^[1]。閾値付近のリピート数の場合はCAGリピートが病態に関与するのか慎重な判断が求められる^[7]。MJDやDRPLAにおいては正常アレルと病的アレルの間のリピート数をもつ中間型アレルが認められることがあり解釈が難しい場合がある^[8]。SCA6は例外的にポリグルタミン病のリピート数の閾値が極めて低いため、何らかの修飾病態の存在が予想されている^[9]。

CAGリピート数と疾患発症年齢と重症度が相関する

CAGリピート数と疾患発症年齢と重症度が相関するが同一リピート長でも発症年齢には幅がありリピート長から発症年齢を正確に予想することは困難である^[1]。SCA6は伸長リピートだけではなく、伸長リピートと正常リピートの和が発症年齢と相関する^[10]。

表現促進現象

次世代へ遺伝する際にCAGリピートがさらに伸長し疾患が重症化することを表現促進現象という。

ポリグルタミン病においては伸長したポリグルタミン鎖によって作られる凝集体が細胞内、特に核内に認められることが特徴である。これらの凝集体は1C2抗体陽性である。核内封入体は必ずしも障害に強い部位にのみ認められるわけではない。障害される細胞は細胞体の縮小、核の濃縮、ミトコンドリア形態異常、粗面小胞体の膨化、神経突起の形態異常、シナプス形成異常など形態学的変化が認められる。SCA6は例外的であり、核内凝集体は必ずしも明瞭ではない^[11]。核内よりむしろ細胞質内に凝集体が認められる^[12]。