天正2年（1574年）、毛利氏は山陽地方を担当する元就の三男・小早川隆景を介して、宇喜多直家と事実上の同盟を結んだ。これは、「宇喜多などは表裏の者であり到底信用できる相手ではない」「歴代忠孝を働いてきた三村家を蔑ろにするものであり、義から外れる行いである」と主張する山陰地方担当の元就二男・吉川元春らの反対を押し切ってのことであった。
この結果により、宇喜多氏に遺恨を持つ元親は毛利氏から離反し、織田信長と内通した。この判断に反対していた叔父・三村親成とその子・親宣は元親を見限って出奔した。この年の冬、三村氏の離反に危機を感じた毛利輝元は隆景を総大将として備中に8万の大軍を派兵し、備中兵乱の口火が切られた。なお、その際も元春は三村討伐の回避を主張し、自ら元親に会って説得すると具申したが容れられず、｢義を通さぬ毛利家の将来は暗い｣などと嘆いたといわれる。元春の危惧は備中兵乱の数年後に直家が織田方に寝返ったことにより現実化する。
三村軍の本城である備中松山城は砦二十一丸と呼ばれた出丸が築かれて要塞化していた。このため毛利軍はまず、猿掛城・斉田城・国吉城・鶴首城など周辺の城を次々に陥落させた。裸城となった残る備中松山城を力攻めはせず、持久戦に持ち込み離反など内部からの崩壊を待った。城が包囲されて1ヶ月近く経過して三村軍の士気が衰え、内応により天神の丸が陥落すると次々に内応者が続出した。天正3年（1575年）5月、備中松山城は陥落。当初、元親は家臣の説得により妻子・家臣とともに落ち延びを図るが、覚悟を決めて小早川隆景に切腹を願い出た。隆景は願い出を認め、元親は阿波三好氏出身の老母や親交のあった細川藤孝らに宛てた辞世数首を残し、松連寺で自刃した。
松山城落城後、毛利氏は備中平定のため三村氏ゆかりの諸城掃討を行った。元親の妹（鶴姫）の婿・上野隆徳が拠る三村一族最後の城である常山城も、鶴姫ほか城の女性共々奮戦したが多勢に無勢で落城し、備中兵乱は幕を閉じた。また、これらに先立つこと天正3年（1575年）1月8日、毛利軍は杠城（新見市）、城主の三村元範を攻撃して落城させた。1月17日、荒平山城（総社市秦）城主、川西三郎左右衛門之秀、城兵の助命と引き替えに四国讃岐（一説では備前児島）へと流された。
この備中兵乱によって戦国大名としての三村氏は滅亡した。なお、元親の叔父・親成は元親を諫止できなかった咎を受けて減封されたものの所領は安堵され、引き続き成羽鶴首城主の地位をも許された。その後、親成は姪に当たる元親の妹など三村本家の縁者を庇護したという。子孫の系統は、江戸時代に入り、備後福山藩水野氏の家老職（1,500石）を務め、水野家藩主逝去に際し遺言を託されるなど要職にあった。
以後、備中の大半は毛利氏の領土となり、南方の一部が宇喜多氏に与えられた。
