当初から妖刀「天生牙（てんせいが）」を父から受け継いでいたが、この世のものが斬れぬ癒やしの刀は、力が全てだったかつての殺生丸にとっては、尊敬する父の遺品としての飾り以外の何物でもなかった。そのため斬る妖刀「鉄砕牙」に執着した。
当初は「邪魔だ」という理由だけで人間を殺害し、手下の妖怪も簡単に葬るなど非情な面が目立っていた。半妖である犬夜叉の事を蔑み、鉄砕牙を奪うため犬夜叉に襲い掛かり日暮かごめまでも容赦無く殺そうとした。しかし、鉄砕牙を覚醒させた犬夜叉によって左腕を失う。
その後、犬夜叉を狙う奈落に利用され左腕に四魂のかけらを仕込んだ人間の腕を装着し、再び鉄砕牙を狙って犬夜叉を瀕死の重傷に追い込むものの、犬夜叉の執念により奪った鉄砕牙を奪還されて諦め、戦いを中断し立ち去る[3]。
以後は奈落を追うことになる。
鉄砕牙を諦め、刀々斎に新たな自分の刀を打たせるべく竜を倒して腕をもぎ取ってその竜の腕を左腕に装着し犬夜叉を強襲するも、犬夜叉が放った風の傷を受け撤退。犬夜叉が風の傷を加減したことと天生牙の結界に守られたことで命は取り留める。しかし、犬夜叉との戦いで深手を負ってしまい、まったく動けなくなってしまった。そこにりんがあらわれ、殺生丸に食料を供えるようになった。殺生丸は徐々に彼女に心を許していくが、りんは鋼牙の手下の人喰い狼に噛み殺されてしまう。殺生丸はりんの笑顔を思い出すと天生牙を手に取り彼女を蘇生する。その後、りんは殺生丸一行の一員となった（たびたびりんを人質に取られ、敵からも殺生丸の弱点と認識されている）。また、これ以後は人間相手に無用な殺生は行わなくなった（アニメでは自分を攻撃してきた雲涯さえ殺そうとまではしなかった）。
刀々斎の刀を諦めるが、鉄砕牙を超える強い刀を手に入れるために、悟心鬼の牙から打ち出した妖刀「闘鬼神（とうきじん）」を手に入れると、以後はそれを得物として振るう。
犬夜叉の妖怪化について聞くために訪れた朴仙翁からその変化と鉄砕牙との関係を聞いてからは、鉄砕牙を手に入れようとする行動は無くなった。
七人隊との戦いの舞台となった白霊山では、りんが琥珀を見つけて追ううちに白霊山内部で妖怪の集団を見かけたことで、奈落が白霊山の結界を利用して身体を組み替えていることにいち早く感付いた。また、新生奈落がダメージを負った桔梗を瘴気の川に落した際には「たかだか女一人殺すのに念の入ったことだな」と言うなど、内心では半妖故に桔梗を気にし過ぎている奈落の核心をついた事もあった。
奈落との戦いの中で、奈落の分身である神楽からたびたび頼られるようになる。当初は見向きもしなかった殺生丸も交流を重ねる内に彼女への助言や魍魎丸から庇うといった行動をとり始めるようになる。やがて、神楽が奈落によって致命傷を負わされると、彼女を天生牙で助けようとするが深い瘴気の傷によって助ける事は叶わなかった。魍魎丸との二度目の対戦にて闘鬼神が折れる。魍魎丸との戦いの最中に、魍魎丸に神楽の死を侮辱されたことをきっかけに、殺生丸に「自分以外の誰かのために怒り、悲しむ心」が芽生える。なお、作者は高橋留美子本にて、殺生丸が神楽の死を侮辱されて怒ったのは「少年漫画のノリで（笑）」と話している。その変化を感じた天生牙が、刀々斎を呼び寄せ、新たに武器として鍛え直された天生牙で、敵を直接あの世に送る冥道残月破（めいどうざんげつは）を放つことが可能となった。
冥道残月破の修行をしながら奈落の追跡を続ける中、琥珀が夢幻の白夜に追い込まれている所に遭遇し、彼を保護する。その後、桔梗の身を案じ、追跡しようとした彼に桔梗の最後を伝えた。以降は彼の同行を許している。
天生牙の秘密を聞くために母親の元を訪れた際に、りんが冥道の犬によって冥道に引き込まれ、再び命を落としてしまう。すぐさま天生牙で生き返らせようとしたが、天生牙にて生き返らせることができるのは一度のみのため蘇生出来ず、人間のりんをここまで連れてきたことを後悔し、「りんの命と引き換えに得るものなど、なにもない！」と宣言する。冥道から脱出後、母親の協力によってりんの魂は呼び戻され息を吹き返す。母親からの試練の中、りんの死によって「愛しき命を失う悲しみと恐れ」を知り、冥道残月破はより円形に近くなる。りんが生き返る事が出来ないと悟っていた際は無表情であったが、殺生丸の代わりに邪見が涙を流し悲しみの感情を表現していた。
父親の敵だった死神鬼から、冥道残月破と天生牙の真実を知らされて激しく動揺し、更に父親がいずれは殺生丸の会得した「冥道残月破」も犬夜叉の鉄砕牙に譲らせるつもりであったことに気づく。父の自分に対する措置に激しい憤りを抱えるが、その中で父の真意について彼なりに熟慮する。
そして犬夜叉が鉄砕牙の真の継承者であることを確かめるため、周囲の反対を押し切って犬夜叉に一対一の戦いを挑む。その際、夢幻の白夜に渡された神無の形見である鏡の妖の破片を天生牙に纏わせ犬夜叉の鉄砕牙の能力を写し取り、風の傷や金剛槍波を使用した[4]。激しい戦いの末、犬夜叉が継承者であることの証を見届けると、自らの意思で「冥道残月破」を犬夜叉に譲り、父の形見に対する執着を捨てる。
鉄砕牙への執心から解放されたことで父親を越える大妖怪へと覚醒し、曲霊と戦いの中で失ったはずの左腕と共に殺生丸自身の刀である「爆砕牙（ばくさいが）」を手に入れた。
奈落と四魂の玉との戦いが終わった後は、やがて人の世に戻すためとして、りんを楓の村に預ける。りんを大切に思っているようで、定期的に着物など贈り物を届けている。また、かごめから「お義兄さん」と呼ばれた際はとても嫌そうな表情を見せた。
