Epibatidin

Epibatidin wird von Baumsteigerfröschen durch die Nahrung (Insekten) aufgenommen und in der Haut eingelagert (sequestriert). Dadurch werden Fressfeinde abgehalten.^[3][4][5] Strukturell ist Epibatidin – wie das Nicotin – ein Derivat des Pyridins,^[6] genauer ausgedrückt ein Pyrrolidin­ylpyridin.

Epibatidin hat drei asymmetriesch substituierte Kohlenstoffatome, wobei die an den beiden Brückenköpfen vorkommenden H-Atome des Azabicyclo-Rings in der cis-Position fixiert sind, so dass nur über das α-Kohlenstoffatom des Pyridylrings chirale Formen möglich sind.^[7] Natürlich vorkommend ist das (1R,2R,4S)-Epibatidin, eines der beiden Enantiomere der exo-Form des Moleküls.^[8] Die natürliche Form ist als Base mit negativer Drehung und ihr Enantiomer mit positiver Drehung optisch aktiv.^[9] Die Salze – beispielsweise Epibatidinoxalat^[10] – zeigen jeweils entgegengesetzte Vorzeichen bei den Drehwerten im Vergleich zu den freien Basen.^[9] Beide Enantiomere unterscheiden sich nur wenig in der biologischen Aktivität. Das endo-Isomer ist unwirksam^[8] und hat ebenfalls am C-2 ein Stereozentrum.

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  (1R,2R,4S)-Epibatidin, (–)-Epibatidin (Base)
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  (1S,2S,4R)-Epibatidin, (+)-Epibatidin (Base)
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  endo-Epibatidin

Im Tierversuch zeigte sich Epibatidin wirksam nach subkutaner, intrathekaler, intraperitonealer und intracerebroventrikularer Verabreichung.^[11] Die maximale Konzentration im Gehirn wurde im Versuch an der Maus nach etwa 30 Minuten erreicht.^[8] Epibatidin wird kaum mikrosomal verstoffwechselt.^[7]

Die Giftwirkung Epibatidins liegt an der Aktivierung verschiedener nicotinischer Acetylcholinrezeptoren (nAChR), insbesondere die Varianten α4β2^[9] (K_i = 40 pM),^[12] α3β4^[8] und α7 (K_i = 20 nM).^[12] Durch die Aktivierung des nAChR auf der Postsynapse wird die Nervenzelle depolarisiert und leitet das Signal weiter.^[13] Epibatidin bindet an nicotinische Acetylcholinrezeptoren in Muskeln mit der Reihenfolge αε > αγ > αδ.^[14] Während Nicotin stärker im mesolimbischen System wirkt, zeigt Epibatidin eine stärkere Wirkung im nigrostriatalen System.^[15]

Epibatidin übertrifft die analgetische Wirkung von Morphin etwa um das 200-fache^[16] und die Affinität des Nicotins zu nicotinischen Acetylcholinrezeptoren um das 120-fache. Epibatidin ist ein potentes Analgetikum, jedoch für die Anwendung am Menschen zu toxisch.^[17] Es ähnelt in seiner Wirkung anderen nicotinergen Acetylcholinrezeptor-Agonisten wie beispielsweise Nicotin des Tabaks,^[18] Cytisin des Goldregens,^[18] Anatoxin A einiger Cyanobakterien,^[19] Ferruginin,^[19] Anabasein,^[19] Epiquinamid^[19] und Arecolin der Betelnüsse.

Sowohl das (+)- als auch das (−)-Enantiomer des Epibatidins hat pharmakologische Wirkungen mit ähnlicher Affinität zum nAChR.^[8] Nur das (+)-Enantiomer ist – anders als Opioid-Schmerzmittel – nicht toleranzbildend, jedoch limitiert die in Nagetieren gezeigte Giftigkeit eine Verwendung als Schmerzmittel.^[20]

Die Giftwirkung äußert sich durch cholinerge Effekte wie erhöhter arterieller Blutdruck, Bradykardie und Lähmungen.^[6] Die schmerzstillende Wirkung tritt bei niedrigen Konzentrationen von Epibatidin ein (5 μg/kg, in der Maus).^[21] Bei höheren Konzentrationen erzeugt Epibatidin Lähmungen (einschließlich Atemlähmung) und Bewusstlosigkeit bis hin zum Tod.

Mecamylamin ist ein unselektiver nichtkompetitiver Hemmer von nAChR^[22] und vermochte experimentell einige Wirkungen des Epibatidins zu blockieren.^[23] Dabei zeigte sich mit Bezug auf die Hemmung nikotininduzierter Abnahmen der Spontanaktivität und der antinozizeptiven Wirkungen im Mausmodell kein Unterschied in der Wirksamkeit von racemischem Mecamylamin, (+)-Mecamylamin oder (−)-Mecamylamin.^[24]

Es existieren über 100 verschiedene Synthesen des Epibatidins.^[25][26] Die Erstsynthese mit einer Ausbeute von etwa 40 % wurde 1993 beschrieben, produziert aber ein Racemat.^[27][28] Beide Enantiomere haben ähnliche pharmakologische und toxikologische Eigenschaften. Weitere Synthesen stammen vom Nobelpreisträger Elias James Corey und Kollegen,^[29] Huang und Shen,^[30] Clayton und Regan,^[28] Olivo und Hemenway^[31] sowie Semtschenko und Kollegen.^[32]

Der Nachweis kann mittels Gaschromatografie oder per HPLC (teilweise mit Massenspektrometrie als Detektionsmethode) geführt werden.^[33][34][35] Im Jahr 2015 konnte eine Arbeitsgruppe des Staatlichen Forschungsinstituts für Organische Chemie und Technologie aus Moskau nachweisen, dass selbst kleinste Spuren von Epibatidin im Blut (10⁻³ bis 10⁻⁵ mg/ml) per Gaschromatografie bestimmt werden können.^[36]

Ausgehend vom Epibatidin wurde 1996 das nur gering toxische Nichtopioid-Analgetikum Tebaniclin (ABT-594) entwickelt, das zu den Azetidinen zählt.^[37][38] Es hat weniger cholinerge Wirkungen, aber ist schmerzstillend.^[39] Aufgrund gastro-intestinaler Nebenwirkungen wurden die Versuche in der Phase II gestoppt;^[40][41] die Forschung an ähnlichen Substanzen wird aber fortgeführt.

Weitere Analoga sind ABT-418, Epiboxidin und ihre Derivate.^{[42][43][44][45][46]}

• John W. Daly: The chemistry of poisons in amphibian skin. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 92, Nummer 1, Januar 1995, S. 9–13, doi:10.1073/pnas.92.1.9, PMID 7816854, PMC 42808 (freier Volltext).

Commons: Epibatidin – Sammlung von Bildern und Videos

• David Rennert: Epibatidin: Das Froschgift, mit dem Nawalny wohl getötet wurde. Der Standard, 16. Februar 2026.