Haouamin B

Haouamin B kommt zusammen mit Haouamin A in der Seescheide Aplidium haouarianum vor. Die Verbindungen wurden aus Exemplaren isoliert, die von der Isla de Tarifa an der Südküste Spaniens stammen.^[3]

Die Biosynthese von Haouamin B ist unklar. Tyrosin ist ein häufiger Vorläufer von Phenethylamin-Alkaloiden, allerdings passt die Anordnung der Hydroxygruppen im Haouamin B nicht einwandfrei zur Struktur des Tyrosins mit einer Hydroxygruppe in Position 4.^[3] Auch das aus Tyrosin gebildete Levodopa wurde als Vorläufer vorgeschlagen. Ein vermuteter biosynthetischer Schritt ist eine oxidative Phenolkupplung. Hierzu ist vermutlich ein spezialisiertes Enzym vonnöten; plausible direkte Vorläufer eines Cyclophan-Intermediats ließen sich in einer Studie weder durch Meerrettichperoxidase / Wasserstoffperoxid noch durch Di-tert-butylperoxid kuppeln.^[4]

Die Struktur besteht aus einer Bisphenol-Einheit, welche zusammen mit einem dritten Ring eine Cyclophan-Einheit bildet. Die Verbindung weist zwei nicht separierbare Stereoisomere auf, wobei unklar war, ob der Unterschied auf einer pyramidalen Inversion am Stickstoff vorliegt oder es sich um Atropisomerie handelt. Haouamin B zeigt mäßige Cytotoxizität gegen murine Endothel-Zellen der Zelllinie MS-1.^[3]

Im Jahr 2012 veröffentlichte die Forschungsgruppe von Dirk Trauner ein Paper über die Arbeit an einer totalsynthetischen Methode zur Herstellung von Haouamin B. Die Wissenschaftler synthetisierten allerdings ein Haouamin-B-Analog (als iso-Haouamin B bezeichnet), da die damals angenommene Struktur der Verbindung nicht korrekt war: angenommen wurde, die beiden zusammen an einem Ring auftretenden OH-Gruppen stünden meta zueinander anstatt ortho.^[4]

Ausgangsmolekül dieser Synthese ist die geschützte Aminosäure N-Boc-Serin. Diese wird unter Aktivierung mit EDCI mit N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid zu einem Weinreb-Amid umgesetzt (1a im Reaktionsschema). Als Nächstes wird die Alkoholgruppe durch Iod substituiert (Triphenylphosphin / elementares Iod, 1b). Das so erhaltene Intermediat wird mit metallischem Zink und katalytisch Iod in eine Organozinkverbindung umgewandelt und dann in einer Negishi-Kupplung mit 3,5-Dimethoxybrombenzol umgesetzt (1c), wobei als Katalysator Palladium(II)-acetat / SPhos zum Einsatz kommt. Die Aminogruppe wird mit Natriumhydrid deprotoniert und dann mit Allylbromid allyliert (1d). Das Weinreb-Amid wird mit einem Grignard-Reagenz, Vinylmagnesiumbromid, zum Enon reduziert (1e). Durch eine Ringschlussmetathese mit dem Grubbs-II-Katalysator wird aus Allyl- und Vinylgruppe ein Ring erzeugt (1f).^[4]

Im Anschluss folgt eine weitere Reaktion mit einem weiteren Grignard-Reagenz, 3-Methoxyphenylmagnesiumbromid (1g), bei der das Keton unter Addition eines zusätzlichen Rests zum Alkohol reduziert wird. Durch eine Babler-Oxidation kann daraufhin der eben erzeugte Alkohol mithilfe von Pyridiniumchlorochromat wieder zum Keton oxidiert werden (1h), wobei sich die Position der Keto-Gruppe und die der Doppelbindung verschiebt. Mithilfe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat in Gegenwart von 2,6-Di-tert-butylpyridin in Nitromethan als Lösungsmittel kann das Keton in ein Enoltriflat überführt werden (1i).^[4]

Danach kommen drei konsekutive Stille-Kupplungen zum Einsatz um eine Teilstruktur des Haouamins separat herzustellen. In der ersten wird ausgehend von 5-(tert-Butyldimethylsilyloxyethyl)-2-iodcyclohex-2-en-1-on ein Iodatom durch Reaktion mit Hexamethyldistannan / Tetrakis(triphenylphosphin)palladium durch eine Trimethylstannylgruppe (-SnMe₃) ersetzt (2a im Reaktionsschema), um 5-(tert-Butyldimethylsilyloxyethyl)-2-trimethylstannylcyclohex-2-en-1-on zu erhalten. In der zweiten Stille-Kupplung wird an derselben Position durch Reaktion mit 3-Brom-4-iodanisol eine zusätzliche Arylgruppe eingeführt (2b). Das darin enthaltene Bromatom wird in der dritten Stille-Kupplung mit Hexamethyldistannan / Bis(tri-tert-butylphosphin)palladium wiederum durch eine Trimethylstannylgruppe substituiert (2c).^[4]

In einer vierten Stille-Kupplung werden die beiden vorher synthetisierten Teilstrukturen durch Umsetzung mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Kupfer(I)-iodid und Tetrabutylammoniumdiphenylphosphinat zusammengeführt (3a im Reaktionsschema). Die tert-Butyldimethylsilylgruppe wird mittels Pyridin-Hydrofluorid entfernt. Die Alkoholgruppe wird im nächsten Schritt mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin zu einer Mesyl-Gruppe umgewandelt, welche wiederum in einer Finkelstein-Reaktion mit Natriumiodid zum Iod substituiert wird. Als Nächstes wird die Boc-Schutzgruppe unter der Verwendung von Trifluoressigsäure entfernt (alles zusammen 3b). Durch eine Reaktion mit Diisopropylethylamin werden nun die beiden vorher entschützten Gruppen unter Abspaltung von Iodwasserstoff miteinander verknüpft (3c). Der Sechsring wird dann aromatisiert, indem das Keton zunächst mit Lithiumdiisopropylamid deproniert und dann N-tert-Butylbenzolsulfinimidoylchlorid zugegeben wird (3d). Die Stereoinformation des eingesetzten Cyclohexenons führt dabei durch Chiralitätstransfer zu einem einzelnen Atropisomer. Als letztes folgt die Entschützung der Methylether zu Hydroxygruppen mittels Bortribromid (3e). Das im Forschungsprojekt hergestellte Produkt wurde mit Acetanhydrid acetyliert, um es mit dem acetylierten Naturprodukt Haouamin B zu vergleichen, wobei die strukturelle Diskrepanz aufgedeckt wurde. Die Verbindung mit freien Hydroxygruppen kann durch Hydrolyse mit Kaliumcarbonat in Methanol aus dem Acetat zurückgewonnen werden.^[4]