Lumasiran
RNAi-Wirkstoff
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Lumasiran ist ein Arzneistoff, der als Oxlumo (Hersteller Alnylam Pharmaceuticals) zur Behandlung der primären Hyperoxalurie vom Typ 1 (PH1) zugelassen wurde, einer seltenen Erbkrankheit, bei der es wegen eines Enzymdefektes zu einer extrem hohen Oxalatanreicherung kommt.[2][3][4] Es ist ein weiterer Vertreter einer vergleichsweise neuen Wirkstoffklasse, deren Wirkung auf RNA-Interferenz (RNAi) beziehungsweise RNA-Silencing (Gen-Stilllegung) beruht. In den Biowissenschaften hat sich RNA-Interferenz als eine Möglichkeit zur vorübergehenden Stilllegung von Genen („Gen-Knockdown“) etabliert. Man spricht bei dieser Substanzklasse von RNAi-Therapeutika.
| Nukleinsäure | |
|---|---|
 | |
| Nukleoside: A = Adenosin, C = Cytidin, G = Guanosin, U = Uridin | |
| Allgemeines | |
| Freiname | Lumasiran[1] |
| Andere Namen |
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| Identifikatoren | |
| CAS-Nummer | 1834610-13-7 |
| Wirkstoffdaten | |
| DrugBank | DB15935 |
| ATC-Code | A16AX18 |
| Wirkmechanismus | RNA-Interferenz |
| Eigenschaften | |
| Größe |
C530H712F10N173O320P43S6 |
| Struktur | Synthetisches doppelsträngiges siRNA-Oligonukleotid, kovalent verknüpft mit einer verzweigten GalNAc-Verbindung (L96) |
Lumasiran ist eine doppelsträngige, kleine interferierende Ribonukleinsäure (small interfering RNA, siRNA), die als Konjugat mit einer verzweigten GalNAc-Verbindung vorliegt. Zur Behandlung der PH1 hat das Mittel einen Orphan-Drug-Status,[5] das heißt, es ist ein Arzneimittel gegen eine seltene Krankheit.
Anwendungsgebiete
Lumasiran ist angezeigt zur Behandlung der primären Hyperoxalurie vom Typ 1 (PH1) bei Patienten aller Altersgruppen. PH1 ist eine seltene Krankheit, bei der die Leber zu viel Oxalsäure („Oxalat“) produziert. Oxalat ist ein Endprodukt des Glyoxylatstoffwechsels und wird in gesunden Menschen nahezu komplett über den Urin ausgeschieden. Beim Vorliegen einer PH1 wird zu viel Oxalat gebildet, welches in dieser Höhe nicht über den Urin ausgeschieden werden kann[6]. Es kann zu Ablagerungen von unlöslichem Calciumoxalat in den Nieren kommen, die zu Nierensteinbildung in den ableitenden Harnwegen und zu Nierenfunktionsstörungen führen. Auch Ablagerungen in anderen Körperteilen wie Augen, Herz, Haut und Knochen können auftreten und Schäden verursachen („systemische Oxalose“).[7]
Lumasiran wird subkutan injiziert. Die erforderliche Dosis ist abhängig vom Körpergewicht, die Erhaltungsdosis wird alle drei Monate verabreicht.
Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen
Die in den Zulassungsstudien am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle und Bauchschmerzen. Lumasiran erhöht den Plasmaglykolatspiegel, was bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung das Risiko einer metabolischen Azidose erhöhen kann. Eine mäßige oder schwere Leberfunktionsstörung kann die Wirksamkeit vermindern.[7]
Wirkungsmechanismus
Lumasiran wirkt in den Leberzellen (Hepatozyten) mittels RNA-Interferenz auf die messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) des Gens, das für das Enzym Glycolatoxidase (GO) kodiert. In der Folge sinkt der GO-Enzymspiegel im und dadurch die Menge an verfügbarem Glyoxylat, einem Substrat für die Bildung von Oxalat. So kann die Leber nur weniger Oxalat bilden, was die Auswirkungen der PH1 verringert.[7]
Die am sense-Strang konjugierte GalNAc-Einheit bewirkt die selektive Abgabe an die Leber dadurch, dass sie die Aufnahme über Asialoglycoproteinrezeptoren (ASGP-R) ermöglicht. Dieser Rezeptortyp wird in großer Zahl (0,5 bis 1 Million pro Zelle) hauptsächlich auf der Zelloberfläche von Hepatozyten exprimiert. Er bindet spezifisch an Glykoproteine mit endständigen Galactose- oder GalNAc-Resten. Die Bindung der GalNAc-Einheit von Lumasiran an den ASGP-R löst eine Endozytose aus und führt zur Freisetzung der siRNA in das Cytoplasma des Hepatozyten.[7]
Pharmakokinetik
Die Bindung von Lumasiran an Plasmaproteine ist mit 77 bis 85 % mittelstark bis stark. Es verteilt sich primär in der Leber (siehe Abschnitt Wirkungsmechanismus). Bei der Metabolisierung wird Lumasiran durch Endo- und Exonukleasen zu kürzeren Oligonukleotiden abgebaut. Die Elimination aus dem Plasma erfolgt hauptsächlich über die Leber. Die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 5,2 Stunden.[7]
Chemische Eigenschaften
Lumasiran ist ein Konjugat aus einer siRNA mit einer verzweigten GalNAc-Verbindung (L96) am 3'-Ende des sense-Strangs. Es ist neben Givosiran, Patisiran und Inclisiran ein weiteres RNAi-Therapeutikum der Firma Alnylam[8] und wurde im November 2020 in der EU und in den USA zugelassen. Pharmazeutisch verwendet wird es als Natriumsalz.[9]
Lumasiran-Natrium ist ein hygroskopisches, weißes bis hellgelbes Pulver, das leicht löslich in Wasser ist. Alle Pentoseeinheiten der Nukleotide in Lumasiran liegen in der natürlich vorkommenden D-Ribose-Form vor. Die Chiralität der D-Ribose bleibt während der Synthese der modifizierten Konformation erhalten. Die RNA liegt in der klassischen A-Form vor.[7]