Panobinostat
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| Panobinostat | ||
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| Nombre (IUPAC) sistemático | ||
| (2E)-N-hydroxy-3-[4-({[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]acrylamide | ||
| Identificadores | ||
| Número CAS | 404950-80-7 | |
| Código ATC | L01XX42 | |
| PubChem | 6918837 | |
| Datos químicos | ||
| Fórmula | C21H23N3O2 | |
| Peso mol. | 349.42622 g/mol | |
| Farmacocinética | ||
| Biodisponibilidad | 21% | |
| Unión proteica | 90% | |
| Metabolismo | CYP3A4 (40%), CYP2D6, CYP2C19 | |
| Vida media | 37 horas | |
| Excreción | Fecal (44-77%), renal (29-51%) | |
| Datos clínicos | ||
| Nombre comercial | Farydak® | |
| Vías de adm. | Oral | |
El panobinostat (LBH-589) es un fármaco experimental desarrollado por Novartis para el tratamiento del cáncer. Desde diciembre de 2008, se está probando su eficacia contra el linfoma cutáneo de células T (LCCT), leucemia mieloide crónica, síndrome mielodisplásico, cáncer de seno, cáncer de próstata y otros tipos de enfermedades en varios ensayos clínicos de fase II y III,[1][2] por ejemplo un estudio fase III para LCCT.[3]
El panobinostat ha demostrado actuar sinérgicamente con el sirolimus matando células pancreáticas cancerígenas en pruebas de laboratorio en la clínica Mayo. En este estudio, los investigadores encontraron que esta combinación destruyó hasta el 65 por ciento de células pancreáticas tumorales cultivadas. El hallazgo es importante debido a que las tres líneas celulares estudiadas eran resistentes a los efectos de la quimioterapia, como lo son la mayor parte de los tumores pancreáticos.[4]
Actualmente ya comercializado en EE. UU., y recientemente, Novartis® ha recibido la aprobación de la U.E. para Farydak®, el primer anticancerígeno de su clase aprobado para pacientes con múltiples mielomas.[5]
La dosis inicial recomendada de Farydak® es de 20mg. Un ciclo de tratamiento consiste en la administración vía oral 3 veces por semana, durante 2 semanas y descansando la tercera. Se repite el ciclo 8 veces (24 semanas), y puede considerarse extender el tratamiento 8 ciclos más, en pacientes que responden positivamente al tratamiento y que no presentan toxicidad grave.[6]
Mecanismo de acción
El panobinostat inhibe la enzima histona deacetilasa, un mecanismo mediado por apoptosis de las células malignas por medio de múltiples vías.[7]
Las HDACs catalizan la eliminación de grupos acetilo de los residuos de lisina de histonas H3, H4[8] y algunas proteínas no histonas. La inhibición de la HDAC produce un aumento de la acetilación de las proteínas histonas.[9] Este hecho provoca la relajación de la cromatina, dando lugar a una activación transcripcional. In vitro, panobinostat produce la acumulación de histonas acetiladas y otras proteínas, induciendo la detención del ciclo celular y/o apoptosis de algunas células transformadas. Panobinostat muestra más citotoxicidad hacia células tumorales comparado con células normales.[6]
Farmacodinamia
Efectos sobre la electrofisiología cardiaca: Farydak® puede prolongar la repolarización ventricular cardiaca.[6]
Farmacocinética
Absorción
La biodisponibilidad oral de Farydak® es del 21% aproximadamente. Las concentraciones máximas de panobinostat se observan a las 2 horas (Tmax) de la administración oral, en pacientes con cáncer avanzado. Su absorción es más rápida en condiciones de ayuno.
La solubilidad acuosa es pH dependiente, a más pH menor solubilidad.
Distribución
Panobinostat se une en un 90% a proteínas plasmáticas humanas in vitro y su concentración es dosis dependiente. Es un sustrato de la P-glicoproteína.
Metabolismo
Panobinostat sufre múltiples reacciones metabólicas, tales como procesos reducción, hidrólisis, oxidación, y glucuronidación. La fracción metabolizada a través del CYP3A4 es aproximadamente el 40% del total del metabolismo hepático. In vitro, las contribuciones de las vías del CYP2D6 y CYP2C19 son menores. In vitro, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B4 contribuyen a la glucuronidación.
Eliminación
Se excreta principalmente en heces, entre un 44% y un 77%. La excreción urinaria se encuentra entre el 29% y el 51%. El aclaramiento es de 160 L/h y la vida media de eliminación, (t1/2) de 37 h. Se debe tener en cuenta que estos datos presentan una variabilidad interindividual del 65%.
Sexo, edad, peso y raza no parecen tener importancia significativa en su aclaramiento.[6]
