Raloxifeno

El raloxifeno fue aprobado en diciembre de 1997 por la FDA en Estados Unidos para la prevención de la osteoporosis en las mujeres posmenopáusicas, para el tratamiento de osteoporosis posmenopaúsica en 1999 y para prevenir el riesgo de cáncer de mama en algunas mujeres posmenopáusicas en el 2007. ^[4]

La síntesis del raloxifeno comienza con la condensación de alfa-bromo-p-metoxiacetofenona con m-metoxitiofenol usando ácido polifosfórico, produciendo alfa-(m-metoxifeniltio)-p-metoxiacetofenona. Este compuesto se cicla mediante una reacción de tipo Friedel-Crafts para formar 2-(p-metoxifenil)-6-metoxibenzotiazol, con el grupo metoxifenilo desplazado a la posición 2 del anillo tiazólico. Los grupos metil éter se eliminan, y los fenoles resultantes se hacen reaccionar con cloruro de metanosulfonilo para formar un éster sulfonato (I). Paralelamente, el metilparabeno se alquila con 1-(2-cloroetil) piperidina para producir un éter piperidinoetílico, que se hidroliza a un ácido y se convierte en un haluro de acilo (II). Luego, el compuesto I se acila con II mediante una reacción de Friedel-Crafts, uniendo el grupo carbonilo a la posición 3 del anillo tiazólico. Finalmente, los ésteres sulfonato se hidrolizan para obtener la base libre del raloxifeno.^[2]

La administración de este fármaco se realiza mediante vía oral. Se comercializa en forma de comprimidos de 60 miligramos.^[5]

El raloxifeno se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, alcanzando la concentración sanguínea máxima 6 horas después de la administración oral. La absorción del raloxifeno es aproximadamente del 60%, sin embargo, la biodisponibilidad es del 2.0% debido al metabolismo del primer paso.^[5]

El raloxifeno se distribuye en hígado, plasma, pulmones y riñones. Con una sola dosis oral de 30 a 150 mg, el volumen de distribución del raloxifeno es de aproximadamente 2348 L/kg, lo que corresponde a alrededor de 170.000 L para una persona de 72 kg. Tanto el raloxifeno como los metabolitos glucurónidos muestran una elevada unión a las proteínas plasmáticas (>95%), específicamente a la albúmina y a la glicoproteína ácida α1, pero no a la globulina fijadora de hormonas sexuales. El raloxifeno alcanza concentraciones escasas en el sistema nervioso central y puede atravesar la placenta.^[6]

El raloxifeno tiene un importante metabolismo de primer paso con fase intestinal y hepática, experimentando circulación enterohepática. Se metaboliza exclusivamente por glucuronidación y no por el sistema del citocromo P450. Su metabolismo es extenso, de modo que menos del 1% de la dosis total se encuentra como compuesto sin cambios (raloxifeno no conjugado). Principalmente, sufre un metabolismo de primer paso para formar conjugados de glucurónidos: raloxifeno-4'-glucurónido (raloxifeno-4'-β-glucurónido), raloxifeno-6-glucurónido (raloxifeno-6-β-glucurónido) y raloxifeno-6,4'-diglucurónido. La reacción de glucoronidación es catalizada por las enzimas UGT1A4 o UGT1A9 en hígado. El raloxifeno representa menos del 1% de la suma de las concentraciones de raloxifeno y sus metabolitos glucuronizados. No se han detectado otros metabolitos en la circulación sistémica.^[1][2][7]

El raloxifeno y sus conjugados glucurónidos se interconvierten mediante metabolismo reversible y recirculación enterohepática, lo que prolonga la vida media de eliminación del raloxifeno con administración oral. El medicamento se desconjuga en su forma activa en una variedad de tejidos, incluyendo el hígado, los pulmones, el bazo, los huesos, el útero y los riñones. ^[5][8]

La vida media de eliminación del raloxifeno después de una dosis única es de 27.7 horas (1.2 días), mientras que la vida media en estado estacionario a una dosis de 60 mg/día varía entre 15.8 y 86.6 horas (0.7–3.6 días), con un promedio de 32.5 horas (1.4 días). La vida media prolongada del raloxifeno se atribuye a la recirculación enterohepática y la alta unión a proteínas plasmáticas. El incremento de la dosis de raloxifeno produce un aumento proporcional ligeramente inferior en el área bajo la curva de su concentración plasmática (AUC).^[9]

El raloxifeno se excreta principalmente en las heces. Menos del 6% es excretado en la orina como conjugados de glucurónido, mientras que el porcentaje que es excretado sin cambios en la orina es menor al 0.2%.^[5][10]

El raloxifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógeno que actúa como agonista en los receptores del tejido óseo y como antagonista en el útero y tejido mamario.^[11][12]

La acción agonista o antagonista del raloxifeno en los receptores estrogénicos depende del grado de reclutamiento de coactivadores y correpresores de los promotores del gen diana del receptor de estrógeno (RE). En los huesos, el raloxifeno aumenta la producción de TGF-β3 y proteínas morfogénicas óseas e inhibe la apoptosis de los osteoblastos. En los tejidos mamarios, el raloxifeno actúa como antagonista del receptor de estrógeno para atenuar los efectos proliferativos dependientes de estrógenos de la expansión de las células epiteliales. Además de los efectos antiproliferativos, el raloxifeno previene la producción de otras proteínas asociadas con el crecimiento y la diferenciación celular.^[12]

Dado que el raloxifeno actúa como modulador selectivo de los receptores de estrógeno (SERM), es decir, actúa como un agonista (imitando los efectos del estrógeno) en algunos tejidos como los huesos y como un antagonista (bloqueando los efectos del estrógeno) en otros tejidos como la mama y el útero, tiene los siguientes efectos principalmente:

• Prevenir la pérdida ósea y aumentar la densidad mineral ósea, reduciendo el riesgo de fracturas en mujeres postmenopáusicas.^[5]

• Reducir el riesgo de cáncer de seno al bloquear los efectos del estrógeno en el tejido mamario.^[5][13]

El raloxifeno presenta una interacción farmacológica importante con la colestiramina, debido a que esta última causa una reducción del 60% en la absorción y circulación enterohepática del raloxifeno, por lo que se recomienda no tomar colestiramina u otras resinas de intercambio aniónico simultáneamente con raloxifeno.

Por otro lado, la terapia combinada de raloxifeno con warfarina mostró una disminución del 10% en el tiempo de protrombina en comparación con la administración de warfarina únicamente, por lo tanto, se debe monitorizar el tiempo de protrombina cuando se administra raloxifeno simultáneamente con warfarina u otros anticoagulantes.

El consumo de alimentos no tiene un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM), incluyendo el toremifeno y el raloxifeno. Aunque la administración de raloxifeno con una comida alta en grasas aumentó la concentración máxima (Cmax) en un 28% y el AUC en un 16%, estos cambios no se consideraron clínicamente significativos.^[1][2]