Vía alternativa de síntesis de andrógenos

Los andrógenos que se unen al receptor androgénico y lo activan tienen numerosas funciones fisiológicas que pueden dividirse a grandes rasgos en androgénicas (desarrollo sexual masculino) y anabólicas (desarrollo muscular y óseo). Los efectos anabólicos son importantes tanto en hombres como en mujeres, aunque las mujeres tienen niveles circulantes de andrógenos más bajos. Los andrógenos fisiológicamente más importantes son la testosterona (T) y la dihidrotestosterona (DHT), que se consideran andrógenos clásicos porque su función en la salud humana se descubrió en la década de 1930.^[1] Sin embargo, mucho más tarde, en la década de 2010,^[2] se estableció el papel en la salud humana de los andrógenos 11-oxigenados, es decir, de la 11-cetotestosterona (11KT) y la 11-cetodihidrotestosterona (11KDHT), que se unen y activan el receptor androgénico humano con afinidades, potencias, y eficacias que son similares a la de la testosterona (T) y DHT, respectivamente,^[3][2][4] aunque los andrógenos 11-oxigenados eran conocidos desde hace tiempo por ser los principales andrógenos en peces teleósteos.^[2]

La principal ruta bioquímica hacia la T y la DHT es la vía canónica (clásica) que procede de la pregnenolona (P5). Alternativamente, la DHT pero no la T puede producirse a través de una vía secundaria que procede de la 17α-hidroxiprogesterona (17OHP) o progesterona (P4). La función de las vías secundarias de andrógenos es producir andrógenos fisiológicamente significativos en condiciones normales en las que la vía convencional es insuficiente, como en la diferenciación sexual masculina temprana.^[5][3]La diferenciación sexual es un proceso por el que las hormonas determinan el fenotipo anatómico, principalmente el desarrollo de los órganos reproductores.^[6] La DHT es la hormona androgénica más importante y es un producto tanto de la vía canónica como de la vía backdoor.^[7] Además, la 11KDHT, pero no la 11KT, puede biosintetizarse a partir de la vía backdoor C11-oxi a partir de la progesterona (P4).Estos andrógenos C11-oxi pueden contribuir a la patología de la hiperplasia suprarrenal congénita, el síndrome de ovario poliquístico y el cáncer de próstata.^[7][8]

La vía de la puerta trasera de los andrógenos se activa durante el desarrollo prenatal normal y conduce a la diferenciación sexual masculina temprana.^[5][9][10] La dihidrotestosterona sintetizada por esta vía desempeña un papel fundamental en el desarrollo de los caracteres sexuales masculinos, incluida la diferenciación y maduración de los genitales externos masculinos, la glándula prostática y otras estructuras reproductivas masculinas.^[11] Al eludir los intermediarios convencionales (A4 y T), esta vía garantiza el desarrollo oportuno y adecuado de los caracteres sexuales masculinos en etapas embrionarias y fetales tempranas. Tanto la vía canónica como la vía de la puerta trasera son esenciales en el desarrollo embrionario masculino normal.^[12][5][13] Una alteración en la vía de la puerta trasera puede conducir a una diferenciación sexual masculina incompleta o alterada.Las consecuencias específicas pueden variar en función de la naturaleza y el alcance de la alteración y pueden dar lugar a trastornos como genitales ambiguos u otros trastornos del desarrollo sexual (DSD), en los que las características físicas y sexuales del individuo no se alinean claramente con las típicas masculinas, es decir, la subvirilización de los bebés varones.^[12][6]La subvirilización se refiere al desarrollo insuficiente de las características masculinas debido a los efectos inferiores a lo normal de los andrógenos durante el desarrollo prenatal. Después del nacimiento, puede manifestarse como genitales masculinos marcadamente subdesarrollados.^[14]

La vía secundaria de la biosíntesis de DHT de 17OHP a DHT se describió por primera vez en los marsupiales y posteriormente se confirmó en humanos.^[15][16][6]Tanto la vía canónica como la secundaria de la biosíntesis de DHT son necesarias para el desarrollo normal de los genitales masculinos en humanos. Por lo tanto, los defectos en la vía secundaria de 17α-hidroxiprogesterona (17OHP) o progesterona (P4) a DHT conducen a la subvirilización en fetos masculinos porque la P4 placentaria es el precursor de DHT a través de la vía secundaria.^[12]

En la deficiencia de 21-hidroxilasa^[17] o la deficiencia de citocromo P450 oxidorreductasa,^[18] incluso un aumento leve de los niveles circulantes de P4^[19][20][21] o 17-OHP puede activar esta vía, independientemente de la edad y el sexo del paciente.^[22][23]

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El mecanismo de respuesta androgénica implica la unión de andrógenos a receptores androgénicos en el citoplasma, que luego se trasladan al núcleo y controlan la transcripción de genes mediante la interacción con regiones específicas del ADN denominadas elementos de respuesta androgénica.^[24] Este mecanismo de respuesta desempeña un papel crucial en la diferenciación sexual masculina y en la pubertad, así como en otros tipos de tejidos y procesos, como la glándula prostática (regula las funciones secretoras), los folículos pilosos (los andrógenos influyen en los patrones de crecimiento del pelo), la piel (los andrógenos regulan la producción de sebo y el engrosamiento y maduración de la piel) y los músculos (contribuyen al desarrollo y mantenimiento de la masa y la fuerza muscular).^[25][26]

Los distintos andrógenos tienen diferentes efectos sobre los receptores androgénicos porque tienen diferentes grados de unión y activación de los receptores. Los andrógenos fisiológicamente significativos son aquellos andrógenos que tienen una fuerte influencia en el desarrollo y funcionamiento de los caracteres sexuales masculinos, a diferencia de los andrógenos fisiológicamente insignificantes, que tienen una baja actividad biológica o se metabolizan rápidamente en otros esteroides. Los andrógenos fisiológicamente insignificantes no tienen una influencia notable en el desarrollo y funcionamiento de los caracteres sexuales masculinos o femeninos, pueden ser productos del metabolismo de andrógenos más activos, como la testosterona (T), o de sus precursores.^[27]

Las vías de retroceso de andrógenos son vitales para crear andrógenos a partir de esteroides de 21 carbonos (C21), conocidos como pregnanos. Un esteroide de 21 carbonos es una molécula de esteroides con 21 átomos de carbono,^[29] por lo tanto, su fórmula química contiene C21. Por ejemplo, la fórmula química de la progesterona es C21H30O2. Es por eso que los esteroides de 21 átomos de carbono se denominan C21-esteroides, los esteroides de 19 átomos de carbono se denominan C19 esteroides, y así sucesivamente.^[30] Las vías secundarias de andrógenos ocurren sin la participación de testosterona (T) y/o androstenediona (A4), que son parte de la vía androgénica convencional, canónica (clásica).^[31][32][11]

En las vías canónicas de la biosíntesis de andrógenos, la DHT se sintetiza a partir de la T mediante 5α-reducción, de modo que la 5α-reducción de la T, un esteroide C19, es el último paso de la vía (véase Dihidrotestosterona § Biosíntesis).^[31][15][33] En las vías secundarias, por el contrario, la 5α-reducción de los esteroides C21 es el primer paso. La 5α-reducción es una reacción química en la que un grupo funcional unido al carbono en la posición 5α del núcleo del esteroide se reduce, y un doble enlace entre los átomos de carbono numerados 4 y 5 (ver § Figura 2) en la molécula de esteroide se sustituye por el enlace simple en una reacción química catalizada por la enzima SRD5A1 (ver ejemplos en la § Figura 3 denotados por flechas marcadas por "SRD5A1" en el recuadro cuadrado).^[3]

Las vías secundarias androgénicas también pueden activarse en condiciones patológicas (enfermedades), como la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), que conduce al hiperandrogenismo.^[29][8]

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En la vía canónica de biosíntesis de andrógenos, la dihidrotestosterona (DHT) se sintetiza irreversiblemente a partir de la testosterona (T) mediante la enzima 5α-reductasa,^[29][35][36] mientras que la T se sintetiza a partir del androstenediol (A5) o la androstenediona (A4), que son todos esteroides C19 (andrógenos).^[29] La 5α-reducción de la T se produce en varios tejidos, como los genitales (pene, escroto, clítoris, labios mayores),^[37] la glándula prostática, la piel, los folículos pilosos, el hígado y el cerebro.^[35] Alrededor del 5 al 7% de la T sufre una 5α-reducción a DHT en adultos varones.^[38][39] La mayor parte de la DHT se produce en tejidos periféricos como la piel y el hígado (denominados tejidos diana), mientras que la mayor parte de la DHT circulante se origina específicamente en el hígado. Los testículos y la próstata contribuyen relativamente poco a las concentraciones de DHT en circulación.^[35]

Enzimas implicadas en la biosíntesis canónica y de puerta trasera de DHT^[6]

Gen	Vía enzimática	Vía enzimática	Preferencia Direccional	Distribución Tisular
AKR1C1	3α-HSD4	Puerta trasera	Reductor	Hígado, testículos, pulmón, mama, útero, cerebro
AKR1C2	3α-HSD3	Puerta trasera	Reductor	Hígado, próstata, pulmón, útero, cerebro
AKR1C3	3α-HSD2	Puerta trasera	Reductor	Próstata, mama, hígado, suprarrenales, testículos, pulmón
AKR1C4	3α-HSD1	Puerta trasera	Reductor	Hígado >> suprarrenales/gónadas
HSD3B1	3β-HSD1	Puerta trasera/Canónico	Oxidativo	Testículos, suprarrenales, placenta
HSD3B2	3β-HSD2	Puerta trasera/Canónico	Oxidativo	Testículos, suprarrenales
HSD17B3	17β-HSD3	Puerta trasera/Canónico	Oxidativo	Células de Leydig (testículos)
HSD17B6	17β-HSD6 (RoDH)	Puerta trasera	Oxidativo	Próstata
SRD5A1	5α-reductasa, tipo 1	Puerta trasera/Canónico	Reductor	Amplia expresión tisular
SRD5A2	5α-reductasa, tipo 2	Puerta trasera/Canónico	Reductor	Próstata
SRD5A3	5α-reductasa, tipo 3	Puerta trasera/Canónico	Reductor	Amplia expresión tisular
StAR	proteína reguladora aguda esteroidogénica	Puerta trasera/Canónico	N/A	Glándula suprarrenal y células de Leydig
CYP11A1	P450scc	Puerta trasera/Canónico	Oxidativo	Glándula suprarrenal y testículos
CYP17A1	Esteroide 17-alfa-hidroxilasa	Puerta trasera/Canónico	Oxidativo	Glándula suprarrenal y testículos
POR	citocromo b5, P450 oxidorreductasa	Puerta trasera/Canónico	N/A	Hígado, niveles más bajos en otros tejidos

Lo que distingue la vía backdoor de los andrógenos de la vía clásica es si la 5α-reducción inicia o termina la vía. En la vía de la puerta trasera, la 5α-reducción de la progesterona (P4) o de la 17α-hidroxiprogesterona (17OHP) se produce al principio o cerca del principio de la vía, respectivamente.^[40][29][17]Por el contrario, en la vía clásica, la 5α-reducción es el paso final, en el que la testosterona se convierte en dihidrotestosterona (DHT).^[3]

La vía de la puerta trasera se divide en dos subvías en P4, pasando por 17OHP o 5α-DHP antes de unirse de nuevo en 5α-Pdiol. El intermediario biosintético 5α-Pdiol a su vez se convierte en DHT en dos pasos químicos.

El primer paso de esta vía es la 5α-reducción de 17OHP a 5α-pregnan-17α-ol-3,20-diona (referida como 17OHDHP o 17α-hidroxi-dihidroprogesterona).^[3]La reacción es catalizada por SRD5A1.^[41] La 17OHDHP se convierte entonces en 5α-pregnano-3α,17α-diol-20-ona (5α-Pdiol) vía 3α-reducción por una isoenzima 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa (AKR1C2 y AKR1C4)^[42][43][15]o HSD17B6, que también tiene actividad de 3α-reducción.^[44][45] La vía procede entonces del 5α-Pdiol de la misma manera que la vía que parte del P4, es decir, 5α-Pdiol → AST → 3α-diol → DHT.^[29]

La vía puede resumirse como: 17OHP → 17OHDHP → 5α-Pdiol → AST → 3α-diol → DHT.^[29][3]

La vía de la progesterona (P4) a la DHT es similar a la descrita anteriormente de 17OHP a DHT, pero el sustrato inicial para la 5α-reductasa es P4 en lugar de 17OHP. La P4 placentaria en el feto masculino es la materia prima, es decir, un punto de partida, el sustrato inicial, para la vía de la puerta trasera que se encuentra operando en múltiples tejidos no gonadales.^[42][15][43]

El primer paso en esta vía es la 5α-reducción de P4 hacia 5α-dihidroprogesterona (5α-DHP) por SRD5A1.^{[43][15] [42]}5α-DHP es entonces convertida a alopregnanolona (AlloP5) vía 3α-reducción por AKR1C2 o AKR1C4.^[29][3]AlloP5 se convierte entonces en 5α-Pdiol por la actividad 17α-hidroxilasa de CYP17A1.^[42][15][43]5α-Pdiol también se conoce como 17α-hidroxiallopregnanolona o 17OH-allopregnanolona.^[46][47][12]5α-Pdiol se convierte entonces en 5α-androstan-3α-ol-17-ona, también conocida como androsterona (AST) por la actividad 17,20-liasa de CYP17A1 que escinde una cadena lateral (enlace C17-C20) del núcleo esteroide, convirtiendo un esteroide C21 (un pregnano) en un esteroide C19 (un androstano o andrógeno).^{[29] [3]}El AST es 17β-reducido a 5α-androstano-3α,17β-diol (3α-diol) por HSD17B3 o AKR1C3.^[33] El paso final es la 3α-oxidación del 3α-diol en los tejidos diana a DHT por una enzima que tiene actividad 3α-hidroxiesteroide oxidasa, como AKR1C2, HSD17B6, HSD17B10, RDH16, RDH5 y DHRS9. Esta oxidación no es necesaria en la vía androgénica clásica.^[48][49][29]La vía puede resumirse como: P4 → 5α-DHP → AlloP5 → 5α-Pdiol → AST → 3α-diol → DHT.^[29]

Se conocen dos andrógenos 11-oxigenados fisiológica y clínicamente significativos, la 11-cetotestosterona (11KT) y la 11-cetodihidrotestosterona (11KDHT), que se unen y activan el receptor androgénico con afinidades, potencias y eficacias similares a las de la testosterona (T) y la DHT, respectivamente.^[4][3]

En cuanto a la 11β-hidroxitestosterona (11OHT) y la 11β-hidroxi-dihidrotestosterona (11OHDHT), la androgenicidad de estos esteroides es un punto de investigación. Aunque algunos estudios,^{[51][8][4][25]}sugieren que si bien la 11β-hidroxitestosterona (11OHT) y la 11β-hidroxi-dihidrotestosterona (11OHDHT) pueden no tener una actividad androgénica significativa como se creía que poseían, aún pueden ser precursores importantes de moléculas androgénicas. La importancia relativa de los andrógenos depende de su actividad, niveles circulantes y estabilidad. Se ha establecido que los esteroides 11β-hidroxiandrostenediona (11OHA4) y 11-cetoandrostenediona (11KA4) tienen una actividad androgénica mínima, pero siguen siendo moléculas importantes en este contexto, ya que actúan como precursores de andrógenos.^{[52][53][2][4]}

Sin embargo, de todos los andrógenos 11-oxigenados fisiológica y clínicamente significativos, sólo la 11KDHT (pero no la 11KT) se biosintetiza a través de una vía secundaria.^[54][55][22]

Las vías secundarias a los andrógenos 11-oxigenados pueden definirse a grandes rasgos como dos puntos de entrada de esteroides Δ4 (17OHP y P4, véase la figura 4) que pueden sufrir una secuencia común de varias transformaciones:^[54][22]

• 11β-hidroxilación de 17OHP o P4 por CYP11B1 en la corteza suprarrenal en 21dF o 11OHP4, respectivamente,^[54][22]
• 5α-reducción por SRD5A1/SRD5A2,^[54][22]
• escisión de una cadena lateral (enlace C17-C20) del núcleo del esteroide por la actividad 17,20-liasa de CYP17A1 que convierte un esteroide C21 en un esteroide C19,^[54]
• 17β-reducción por AKR1C3 (un grupo funcional oxo (=O) en posición 17β sustituido al grupo funcional hidroxilo (-OH)),^[54][22]
• reversible 11β-reducción/oxidación de la cetona/alcohol (un grupo funcional oxo (=O) o hidroxilo (-OH), respectivamente) por HSD11B1/HSD11B2.^[54][22]
• reversible 3β-reducción/oxidación de la cetona/alcohol (un grupo funcional oxo (=O) o hidroxilo (-OH), respectivamente) por AKR1C2 o AKR1C4.^[54][22][56]

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En la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) debida a la deficiencia de 21-hidroxilasa o citocromo P450 oxidorreductasa (POR),^[22][57][12] los elevados niveles asociados de 17OHP resultan en el flujo a través de la vía de puerta trasera a DHT que comienza con la 5α-reducción de 17OHP.^[3]En las mujeres adultas, el exceso de andrógenos puede causar hirsutismo (crecimiento excesivo de vello), alopecia (pérdida de vello), irregularidades menstruales, infertilidad y síndrome de ovario poliquístico.^[58][59][8]En los hombres adultos, el exceso de andrógenos puede causar agrandamiento de la próstata, cáncer de próstata y reducción de la calidad del esperma. En adultos de ambos sexos, el exceso de andrógenos también puede causar alteraciones metabólicas, como resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión y enfermedades cardiovasculares.^[59]En el feto, el exceso de andrógenos debido al exceso de 17OHP fetal en la HSC puede contribuir a la síntesis de DHT que conduce a la virilización genital externa en niñas recién nacidas con HSC.^{[43][60][61][62]} Los niveles de P4 también pueden estar elevados en la HSC,^[62]lo que conduce a un exceso de andrógenos a través de la vía secundaria de P4 a DHT.^[63] 17OHP y P4 también pueden servir como sustratos para los andrógenos 11-oxigenados en la HSC.^[55][3]

La masculinización de los genitales externos femeninos en un feto debido a la ingesta de ciertas hormonas exógenas por parte de la madre -la denominada virilización inducida por progestágenos- suele ser menos notable que en la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) y, a diferencia de la HSC, no causa virilización progresiva.^[64]

Se sabe que los niveles séricos de los esteroides C21 11-oxigenados: 21-deoxicorticosterona, también conocida como 11β-hidroxiprogesterona (11OHP4) y 21-deoxicortisol (21dF), están elevados tanto en las formas no clásicas como clásicas de HSC,^[65][66][67] y se han propuesto perfiles de cromatografía líquida-espectrometría de masas que incluyen estos esteroides para aplicaciones clínicas,^[68][69] incluido el cribado neonatal.^[22]Los pacientes con HSC clásica que recibían tratamiento con glucocorticoides tenían niveles séricos de esteroides C19 11-oxigenados elevados en comparación con los controles sanos.^[62][70][71] En pacientes con HSC con mal control de la enfermedad, los andrógenos 11-oxigenados permanecen elevados durante más tiempo que la 17OHP, por lo que sirven como un mejor biomarcador de la eficacia del control de la enfermedad.^[71][70][62]En varones con HSC, los niveles de andrógenos 11-oxigenados pueden indicar la presencia de tumores de resto suprarrenal testicular.^[72][62]

Para que los genitales masculinos se desarrollen adecuadamente en los seres humanos, tanto la vía clásica como la vía de la puerta trasera son esenciales como medios de biosíntesis de DHT.^[5][12]Las deficiencias en la vía de la puerta trasera que convierte 17OHP o P4 en DHT pueden dar lugar a la subvirilización del feto masculino.^[73][74] Esta subvirilización puede ocurrir porque la P4 placentaria actúa como un importante precursor de la DHT fetal específicamente dentro de la vía de la puerta trasera que no debe interrumpirse.^[41]

La subvirilización se refiere a una masculinización incompleta del feto masculino. Puede tener consecuencias como genitales ambiguos u órganos reproductores subdesarrollados, incluidos el pene y los testículos.^[75] Estas afecciones pueden repercutir en la fertilidad, la función sexual y también pueden afectar a la identidad de género general del individuo más adelante en la vida.^[76]

Un estudio de caso en el que participaron cinco individuos con un patrón cromosómico 46,XY (masculino) de dos familias reveló que su DSD, manifestado en un aspecto genital inusual, estaba causado por mutaciones en los genes AKR1C2 y/o AKR1C4. Estos genes están implicados exclusivamente en la vía secundaria de producción de dihidrotestosterona (DHT). Las mutaciones en el AKR1C3 y los genes implicados en la vía androgénica clásica se excluyeron como causas del aspecto genital atípico. Curiosamente, sus parientes femeninas con un patrón cromosómico 46,XX que tenían las mismas mutaciones presentaban características físicas y fertilidad normales. Aunque tanto la enzima AKR1C2 como la AKR1C4 son necesarias para la síntesis de DHT en una vía de puerta trasera, el estudio descubrió que las mutaciones en AKR1C2 sólo eran suficientes para la alteración. Sin embargo, estas variantes de AKR1C2/AKR1C4 que conducen a la DSD son raras y sólo se han descrito hasta ahora en esas dos familias.^[77] Este estudio de caso pone de relieve el papel de AKR1C2/4 en las vías androgénicas alternativas.^[77][3][6]

El síndrome de deficiencia aislada de 17,20-liasa debido a variantes en CYP17A1, citocromo b5 y POR también puede interrumpir la vía secundaria a DHT, ya que la actividad 17,20-liasa de CYP17A1 es necesaria tanto para la vía clásica como para la vía secundaria a andrógenos.^[73]Esta deficiencia poco frecuente puede provocar DSD en ambos sexos, siendo las niñas afectadas asintomáticas hasta la pubertad, cuando muestran amenorrea.^[77]

Los andrógenos 11-oxigenados pueden desempeñar papeles importantes en los DSD.^[78][60][31] La biosíntesis fetal de andrógenos 11-oxigenados puede coincidir con las etapas clave de la producción de cortisol: en las semanas 8-9, 13-24, y de la 31 en adelante. En estas etapas, el deterioro de la actividad de CYP17A1 y CYP21A2 conduce a un aumento de ACTH debido a la deficiencia de cortisol y a la acumulación de sustratos para CYP11B1 en las vías a andrógenos 11-oxigenados y podría causar un desarrollo fetal femenino anormal (virilización).^[78][22]

Se sabe que los andrógenos desempeñan un papel crucial en las afecciones relacionadas con la próstata, como la hiperplasia prostática benigna (HPB), la prostatitis crónica/síndrome de dolor pélvico crónico (CP/CPPS) y el cáncer de próstata.^[79] En la HPB, se ha identificado que los esteroides C21 11-oxigenados (pregnanos) son precursores de los andrógenos.^[80] En concreto, esteroides como la 11β-hidroxiprogesterona (11OHP4) y la 11-cetoprogesterona (11KP4) pueden convertirse en 11-cetodihidrotestosterona (11KDHT), una forma 11-oxo de DHT con la misma potencia. Estos precursores también se han detectado en muestras de biopsias de tejidos de pacientes con HBP, así como en sus niveles séricos. La relación entre los niveles séricos de esteroides y la CP/CPPS sugiere que las deficiencias en la enzima CYP21A2 pueden contribuir al desarrollo de esta afección. La hiperplasia suprarrenal congénita no clásica (HSC) resultante de la deficiencia de CYP21A2 se considera normalmente asintomática en los hombres. Sin embargo, la HSC no clásica podría ser una comorbilidad asociada al CP/CPPS.^[81][82][83]

La vía secundaria a la DHT desempeña un papel en el desarrollo de cánceres sensibles a los andrógenos, como el cáncer de próstata. En algunos casos, se ha descubierto que las células tumorales poseen niveles más elevados de enzimas implicadas en esta vía, lo que se traduce en una mayor producción de DHT.^[84][4][7]

La terapia de privación androgénica (TPA) es un tratamiento común para el cáncer de próstata, que implica la reducción de los niveles de andrógenos, específicamente T y DHT, en el cuerpo.^[85] Este tratamiento se realiza mediante el uso de medicamentos que tienen como objetivo bloquear la producción o la acción de estas hormonas. Aunque la ADT puede ser eficaz para frenar el crecimiento del cáncer de próstata, también tiene varios inconvenientes, uno de los cuales es el potencial de aumento de la producción de P4 y la activación de la vía secundaria de la biosíntesis de DHT, en la que la P4 sirve de sustrato. Normalmente, esta vía no es muy activa en varones adultos sanos, ya que la mayor parte de la DHT se produce a través de la vía clásica, que implica la conversión directa de T en DHT por una de las isozimas SRD5A. Sin embargo, cuando los niveles de T se reducen a través de ADT, el cuerpo puede compensar mediante el aumento de la producción de P4, que puede servir como sustrato para la vía de puerta trasera. Uno de los principales inconvenientes de este aumento de la producción de P4 es el aumento de los niveles de DHT, que estimula el crecimiento de las células cancerosas de la próstata. Este aumento de la producción de P4 y DHT puede hacer que el cáncer se vuelva resistente a la ADT y continúe creciendo y extendiéndose. Además, el aumento de los niveles de P4 también puede causar efectos secundarios como aumento de peso, fatiga y cambios de humor (cambios extremos o rápidos del estado de ánimo).^[85]

En el cáncer de próstata, la eliminación de la T testicular mediante la castración (extirpación quirúrgica o química o inactivación de los testículos) ayuda a eliminar los efectos promotores del crecimiento de los andrógenos.^[85] Sin embargo, en algunos casos, los tumores metastásicos pueden convertirse en cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC).^[86] Mientras que la castración reduce los niveles séricos de T en un 90-95%, sólo disminuye la DHT en la glándula prostática en un 50%. Esta diferencia entre la magnitud de los niveles de andrógenos confirma que la próstata tiene enzimas capaces de producir DHT incluso sin T testicular.^[79] Además de la producción de DHT dentro de la próstata, los investigadores descubrieron que los andrógenos 11-oxigenados desempeñan un papel en el mantenimiento de los niveles totales del pool de andrógenos circulantes, que son relevantes para las cantidades de andrógenos clínicamente significativas en el organismo.^{[87][51] [4]}Estos andrógenos 11-oxigenados contribuyen en gran medida a reactivar la señalización androgénica en pacientes con CPRC.^[85][33]Los andrógenos 11-oxigenados constituyen alrededor del 60% del conjunto total de andrógenos activos en estos pacientes. A diferencia de la T o la DHT, estos niveles de andrógenos 11-oxigenados no se ven afectados por la terapia de castración.^[85]