Biosynthèse des acides gras

De façon semblable à la β-oxydation, la biosynthèse des acides gras linéaires saturés met en œuvre de façon itérative les six réactions présentées dans le tableau ci-dessous, jusqu'à la production de l'acide palmitique.

Le schéma ci-contre présente les réactions qui se déroulent chez les microorganismes et le tableau donne la liste des enzymes présentes chez E. coli. Ces réactions sont réalisées par un complexe enzymatique appelé acide gras synthase II (FAS II) généralement constitué de plusieurs enzymes discrètes agissant ensemble.

Le complexe FAS II est présent chez les bactéries, les plantes, la plupart des mycètes, les protistes ainsi que dans les mitochondries. Chez les autres eucaryotes, les levures et certains mycètes, ces mêmes réactions sont réalisées par un dimère de grosses sous-unités protéiques identiques (homodimère) qui possèdent l'ensemble des activités enzymatiques requises pour produire des acides gras et qu'on appelle synthase I d'acide gras (FAS I). Cette dernière est moins efficace que la FAS II mais permet de synthétiser une plus grande variété de molécules, notamment des acides gras plus courts par terminaison anticipée du processus.

Les résidus d'acide gras en cours d'assemblage sont liés par covalence à l'acyl carrier protein (ACP) en formant un thioester avec l'unité phosphopantéthéine de cette dernière^[1].

Une fois qu'un acide gras linéaire saturé à 16 atomes de carbone est formé (acide palmitique), il peut subir diverses modifications, notamment sous l'action de l'acide gras synthase III (FAS III), qui utilise des molécules à deux atomes de carbone pour allonger des acides gras préformés.

Étape	Réaction	Enzyme & N° EC	Description
(a)		ACP-S-acétyltransférase EC 2.3.1.38	Active l'acétyl-CoA en vue de la réaction avec la malonyl-ACP.
(b)		ACP-S-malonyltransférase EC 2.3.1.39	Active la malonyl-CoA en vue de la condensation sur l'acétyl-ACP ou sur la chaîne d'acide gras linéaire saturé en cours de synthèse.
(c)		3-cétoacyl-ACP-synthase EC 2.3.1.41	Réaction de la malonyl-ACP avec l'amorce d'acétyl-ACP ou l'extrémité de la chaîne hydrocarbonée en cours d'assemblage.
(d)		3-cétoacyl-ACP-réductase EC 1.1.1.100	Réduit le groupe cétone du carbone 3 en hydroxyle.
(e)		3-hydroxyacyl-ACP-déshydratase EC 4.2.1.59	Introduit une double liaison trans-Δ2 par déshydratation.
(f)		Énoyl-ACP-réductase EC 1.3.1.9	Réduit la double liaison entre les atomes de carbone 2 et 3.

L'acétyl-CoA est converti en malonyl-CoA par l'acétyl-CoA-carboxylase afin d'alimenter la voie métabolique de biosynthèse des acides gras. L'acétyl-CoA-carboxylase est le point de régulation de la synthèse des acides gras saturés linéaires, à la fois par phosphorylation et par allostérie, la première étant surtout le fait des mammifères tandis que la seconde intervient chez la plupart des êtres vivants. La régulation allostérique consiste en l'inhibition par le palmitoyl-CoA (rétroinhibition) et en l'activation par le citrate, cette dernière étant essentielle dans le mécanisme de stockage de l'énergie lorsque le cycle de Krebs est saturé, ce qui est précisément indiqué par l'augmentation de la concentration en citrate.

Chez l'humain, les acides gras sont synthétisés essentiellement dans le foie et les glandes mammaires en lactation ainsi que, dans une moindre mesure, dans le tissu adipeux. L'essentiel de l'acétyl-CoA est formé à partir du pyruvate par le complexe pyruvate-déshydrogénase des mitochondries. L'acétyl-CoA produit dans les mitochondries est condensé avec l'oxaloacétate par la citrate-synthase pour donner du citrate, transporté à travers la membrane mitochonriale dans le cytosol, où il est clivé en acétyl-CoA et oxaloacétate par l'ATP-citrate-lyase. L'oxaloacétate cytosolique est réduit en malate par la malate-déshydrogénase cytoplasmique et le malate est renvoyé dans les mitochondries pour prendre part au cycle de Krebs^[2].

La désaturation des acides gras requiert de l'oxygène O₂, du NADH+H⁺ et le cytochrome b₅. Cette réaction, qui se déroule dans le réticulum endoplasmique, conduit à l'oxydation à la fois de l'acide gras et du NADH. La réaction de désaturation la plus courante introduit une double liaison entre les atomes de carbone 9 et 10 par une Δ⁹-désaturase, mais les Humains possèdent également des Δ⁶, Δ⁵ et Δ⁴-désaturases.

Les acides gras insaturés sont des éléments fondamentaux des membranes cellulaires chez les bactéries et les eucaryotes, où ils interviennent en premier lieu dans la régulation de la fluidité membranaire, mais jouent aussi un rôle important dans la signalisation cellulaire (signalisation lipidique) ainsi que dans la réplication de l'ADN^[3].

De nombreuses bactéries utilisent la voie anaérobie pour produire des acides gras insaturés. Cette voie métabolique n'utilise pas d'oxygène O₂ ni d'enzyme spécifique pour insérer une double liaison avant élongation à l'aide de la machinerie habituelle de synthèse des acides gras. Ce processus a été entièrement élucidé chez E coli :

• La protéine FabA est une 3-hydroxydécanoyl-ACP-déshydratase, c'est-à-dire une 3-hydroxyacyl-ACP-déshydratase spécifique de l'intermédiaire à 10 atomes de carbone de la synthèse des acides gras linéaires saturés, le β-hydroxydécanoyl-ACP.

• Cette enzyme catalyse la déshydratation de la β-hydroxydécanoyl-ACP en insérant une double liaison trans entre les atomes de carbone 7 et 8 en comptant à partir du méthyle terminal, ce qui donne l'intermédiaire trans-2-décénoyle.

• Cet intermédiaire peut être orienté par la protéine FabB, une 3-cétoacyl-ACP-synthase, vers la voie normale de biosynthèse des acides gras, au cours de laquelle la double liaison est hydrolysée afin de produire un acide gras linéaire saturé^[4].

• Le trans-2-décénoyle peut également être isomérisé en cis-3-décénoyle par la protéine FabA et conduire dans ce cas à des acides gras insaturés, les deux principaux formés étant l'acide palmitoléique (cis-Δ⁹ 16:1 n−7) et l'acide cis-vaccénique (cis-Δ¹¹ 18:1 n−7)^[5].

La plupart des bactéries qui réalisent la désaturation anaérobie des acides gras contiennent des homologues des protéines FabA et FabB^[6]. Les Clostridia, une classe de bactéries du phylum des Bacillota, constituent la principale exception, disposant d'une enzyme particulière qui reste à identifier et qui catalyse la formation de la double liaison cis^[5].

La désaturation anaérobie est soumise à une régulation transcriptionnelle par les protéines FadR et FabR. FadR a été la plus étudiée des deux et agit à la fois comme activateur de la transcription des gènes fabA et fabB et comme répresseur du régulon de la β-oxydation. En revanche, la protéine FabR agit comme répresseur de la transcription des gènes fabA et fabB^[4].

La voie aérobie est la plus répandue pour synthétiser des acides gras insaturés. Elle est en utilisée par tous les eucaryotes ainsi que certaines bactéries. Cette voie métabolique a recours à des désaturases d'acide gras pour convertir des acides gras saturés en acides gras insaturés^[7]. Toutes les désaturases ont besoin d'oxygène et consomment en fin de compte du NADH bien qu'il s'agisse malgré tout d'une réaction d'oxydation. Ces enzymes sont spécifiques des doubles liaisons qu'elles introduisent sur les substrats. Chez Bacillus subtilis, la désaturase Δ⁵-Des introduit spécifiquement une double liaison cis-Δ⁵ sur des acides gras saturés^[3],[7] tandis que Saccharomyces cerevisiae possède une désaturase, Ole1p, qui introduit spécifiquement une double liaison cis-Δ^9[3].

Chez B. subtilis, la désaturation aérobie est régulée par un système à deux composants (en) : DesK, une kinase membranaire, et DesR, un régulateur transcriptionnel des gènes Des^[3],[7]. Cette régulation est sensible à la température, le gène étant davantage exprimé lorsque la température diminue. Les acides gras insaturés augmentent la fluidité des membranes cellulaires et les stabilisent aux basses températures. La kinase DesK joue le rôle de capteur thermique membranaire qui s'autophosphoryle lorsque la température baisse. Le groupe phosphate est alors transféré à la protéine DesR qui est à son tour phosphorylée en DesR-P. Deux protéines DesR-P dimérisent et se lient aux promoteurs des gènes Des pour recruter des ARN-polymérases afin d'amorcer la transcription^[3],[7].

Les modes aérobie et anaérobie de désaturation des acides gras ne coexistent généralement pas, mais des bactéries telles que Pseudomonas aeruginosa^[8],[9] et Vibrio ABE-1^[10] constituent à cet égard une exception. Ainsi P. aeruginosa met en œuvre une désaturation essentiellement anaérobie, mais possède parallèlement deux voies de désaturation aérobie : la première utilise une Δ⁹-désaturase (DesA) qui catalyse la formation d'une double liaison sur les lipides membranaires ; la seconde utilise deux protéines, DesC et DesB, qui agissent ensemble comme une Δ⁹-désaturase pour insérer une double liaison sur un résidu d'acide gras saturé lié à une coenzyme A. Cette seconde voie est régulée par le répresseur DesT, qui réprime également l'expression du gène fabAB de la désaturation anaérobie en présence d'acides gras insaturés exogènes. Ce mécanisme permet de coordonner l'expression de ces deux voies métaboliques chez cette bactérie^[9],[11].