Nassib signe son contrat rookie le pour une durée de quatre ans et un montant de 3,2 millions de dollars avec une prime à la signature d'environ 890 000 dollars[3]. Lors de son premier match professionnel joué contre Philadelphie, il totalise un sack, trois plaquages et une passe déviée ce qui lui vaut d'être nommé pour le Pepsi NFL Rookie of the Week(en)[4]. Il participe à 14 matchs en 2016 et est désigné titulaire pour la saison suivante[5].
Après deux saisons avec les Browns, il est libéré par l'équipe le , peu avant le début de la saison[6].
Il y établit des records personnels en 2018 dans les deux catégories, le plus grand nombre de sacks (6,5) et de plaquages pour perte (12) sur une saison, nombres tous deux supérieurs à ses totaux en carrière avant la saison[9]. Lors des deux saisons passées à Tampa Bay, il a été titulaire lors de 17 matchs, totalisant 12 ½ sacks[5]
Las Vegas (Raiders)
Le , Nassib signe avec les Raiders de Las Vegas un contrat de 3 ans pour un montant de 25 millions de dollars dont 16,75 millions sont garantis[10]. Lors victoire 37 à 12 en 10esemaine de la saison 2020 contre les Broncos de Denver, Nassib réussit sa première interception en carrière[11]
Au cours de la prolongation du match d'ouverture de la saison 2021 des Raiders contre Baltimore, diffusé dans le cadre du Monday Night Football, Nassib provoque un fumble du quarterback des Ravens, Lamar Jackson. Las Vegas ayant récupéré le ballon, il permet ainsi à son équipe d'inscrire le touchdown de la victoire (33-27)[12]. Lors de cette rencontre, il devient le premier joueur ouvertement gay de l'histoire de la NFL à disputer un match[13]. Il participe à 13 matchs lors de cette saison, totalisant 21 plaquages et 1,5 sack[14]. Il devient le premier joueur ouvertement gay à participer à un match de série éliminatoire de la NFL le [15],[16]. Le , pendant l'intersaison, il est libéré par les Raiders[17].
Tampa Bay
Le , Nassib signe avec les Buccaneers[18],[19],[20] où il choisit de porter le numéro 93[21]. Finalement, il parvient à récupérer son numéro d'origine, le 94, qu'il portait déjà au lycée. Ce contrat d'un an, d'une valeur de 1,05 million de dollars, est un contrat de vétéran assorti d'une prime à la signature de 152 500 dollars[22].
Retraite
Nassib annonce sa retraite de la NFL le [23].
Pour son coming out, il reçoit le soutien public du président des États-Unis Joe Biden, de la NFL, de son équipe des Raiders de Las Vegas et d'un certain nombre de joueurs[30]. La NFL décide également de donner le même montant que le joueur à The Trevor Project.
12(en-US) «Carl Nassib, the First Openly Gay N.F.L. Player, Has Been a Football Everyman (publié en 2021)», The Nen York Times, (lire en ligne[archive du ], consulté le ).