Causes de la schizophrénie

L'exacte physiopathologie de la schizophrénie reste mal comprise. Les théories les plus couramment soutenues sont l'hypothèse de la dopamine et l'hypothèse du glutamate^[1],[2],[3]. D'autres théories incluent le dysfonctionnement spécifique des interneurones, des anomalies du système immunitaire, des anomalies de la myélinisation et le stress oxydant^{[4],[5],[6],[7],[8],[9]}.

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Les premières formulations de l'hypothèse dopaminergique de la schizophrénie proviennent d'études post-mortem révélant une augmentation du nombre de récepteurs D2 / D3 dans le striatum et des taux élevés de métabolites dopaminergiques dans le liquide céphalo-rachidien. Par la suite, la plupart des antipsychotiques se sont révélés avoir une affinité pour les récepteurs D2. Des recherches ultérieures ont suggéré un lien entre la synthèse striatale de dopamine et les symptômes positifs, ainsi qu'une transmission accrue de dopamine dans les régions sous-corticales et une diminution de la transmission dans les régions corticales.

Une méta-analyse d'études d'imagerie moléculaire a observé une augmentation des indicateurs présynaptiques de la fonction dopaminergique, mais aucune différence dans la disponibilité des transporteurs de dopamine ou des récepteurs dopaminergiques D2 / D3 . Les deux études utilisant la L-DOPA radiomarquée, un indicateur de la synthèse de la dopamine, et les études utilisant des défis de libération d'amphétamine ont observé des différences significatives entre les personnes atteintes de schizophrénie et les personnes témoins. Ces résultats ont été interprétés respectivement comme une synthèse accrue de dopamine et une libération accrue de dopamine. Ces résultats étaient localisés au striatum et étaient limités par la qualité des études utilisées^[10]. Un degré important d'incohérence a été observé dans la liaison aux récepteurs D2 / D3, bien qu'une réduction légère mais non significative de la disponibilité thalamique ait été trouvée^[11]. Les résultats incohérents concernant l'expression des récepteurs ont été soulignés comme n'excluant pas un dysfonctionnement des récepteurs de la dopamine, car de nombreux facteurs tels que l'hétérogénéité régionale et le statut médicamenteux peuvent conduire à des résultats variables. Lorsqu'elles sont combinées aux résultats de la fonction dopaminergique présynaptique, la plupart des preuves suggèrent une dérégulation de la dopamine dans la schizophrénie^[12].

On ne sait pas exactement comment la dérégulation de la dopamine peut contribuer aux symptômes de la schizophrénie. Certaines études ont suggéré que la perturbation des projections auditives thalamocorticales donne lieu à des hallucinations^[13], tandis que les circuits corticostriataux dérégulés et les circuits de récompense sous forme de saillance aberrante peuvent donner lieu à des délires^[14]. On a émis l'hypothèse qu'une diminution des signaux inhibiteurs de dopamine dans le thalamus entraînerait une réduction du déclenchement sensoriel et une activité excessive des entrées excitatrices dans le cortex^[15].

Une hypothèse liant les délires dans la schizophrénie à la dopamine suggère qu'une représentation instable des attentes dans les neurones préfrontaux se produit dans les états psychotiques en raison d'une stimulation insuffisante des récepteurs D1 et NMDA . Ceci, combiné à une hyperactivité des attentes face à la modification par des stimuli saillants, semble conduire à une formation inappropriée de croyances^[16].

Outre l’hypothèse de la dopamine, l’intérêt s’est également porté sur le neurotransmetteur glutamate et sur la fonction réduite du récepteur du glutamate NMDA dans la physiopathologie de la schizophrénie. Cela a été largement suggéré par les niveaux plus faibles de récepteurs du glutamate trouvés dans le cerveau post-mortem de personnes ayant déjà reçu un diagnostic de schizophrénie^[17] et par la découverte que des médicaments bloquant le glutamate tels que la phéncyclidine et la kétamine peuvent imiter les symptômes et les problèmes cognitifs associés à la maladie^[18].

Le fait que la fonction réduite du glutamate soit liée à de mauvaises performances aux tests nécessitant la fonction du lobe frontal et de l'hippocampe et que le glutamate puisse affecter la fonction dopaminergique, qui ont tous été impliqués dans la schizophrénie, suggèrent un rôle médiateur important (et peut-être causal) des voies du glutamate. dans la schizophrénie^[19]. Les symptômes positifs ne répondent cependant pas aux médicaments glutamatergiques^[20].

Une expression réduite de l’ARNm et des protéines de plusieurs sous-unités du récepteur NMDA a également été rapportée dans le cerveau post-mortem de personnes atteintes de schizophrénie^[21]. En particulier, l'expression de l'ARNm de la sous-unité du récepteur NR1, ainsi que de la protéine elle-même, est réduite dans le cortex préfrontal lors des études post-mortem sur les personnes atteintes de schizophrénie. Moins d'études ont examiné d'autres sous-unités et les résultats ont été équivoques, à l'exception d'une réduction du NRC2 préfrontal^[22].

La vaste étude d'association à l'échelle du génome mentionnée ci-dessus a soutenu les anomalies du glutamate dans la schizophrénie, rapportant plusieurs mutations dans des gènes liés à la neurotransmission glutamatergique, tels que GRIN2A, GRIA1, SRR et GRM3^[23].

Une autre hypothèse est étroitement liée à l’hypothèse du glutamate et implique le dysfonctionnement des interneurones inhibiteurs GABAergiques du cerveau^[4],[5],[6]. Ils sont locaux et un type, l’interneurone positif à parvalbumine à augmentation rapide, a été suggéré comme jouant un rôle clé dans la physiopathologie de la schizophrénie.

Les premières études ont identifié une diminution de l'ARNm et des protéines GAD67 dans les cerveaux post-mortem des personnes atteintes de schizophrénie par rapport aux témoins^[24]. Ces réductions n’ont été constatées que dans un sous-ensemble d’interneurones corticaux. De plus, l'ARNm de GAD67 était totalement indétectable dans un sous-ensemble d'interneurones exprimant également la parvalbumine . Les niveaux de parvalbumine et d’ARNm se sont également révélés plus faibles dans diverses régions du cerveau. Cependant, le nombre réel d'interneurones à parvalbumine s'est avéré inchangé dans ces études, à l'exception d'une seule étude montrant une diminution des interneurones à parvalbumine dans l'hippocampe^[25]. Enfin, la densité des synapses excitatrices est plus faible sélectivement sur les interneurones à parvalbumine dans la schizophrénie et prédit la régulation négative dépendante de l'activité de la parvalbumine et de GAD67^[26]. Ensemble, cela suggère que les interneurones à parvalbumine sont en quelque sorte spécifiquement affectés par la maladie.

Plusieurs études ont tenté d’évaluer les niveaux de GABA in vivo chez les personnes atteintes de schizophrénie, mais ces résultats sont restés peu concluants.

D'autres études ont montré qu'une mutation de translocation avec perte de fonction dans le gène DISC1 est un facteur de risque majeur dans le développement de la schizophrénie. Le gène DISC1 code pour une protéine d'échafaudage qui contribue à la croissance des neurites et au développement du cortex, opérant à plusieurs intersections des voies de développement neurologique^[27].

Des études EEG ont également indirectement mis en évidence un dysfonctionnement des interneurones dans la schizophrénie (voir ci-dessous)^[28]. Ces études ont mis en évidence des anomalies de l'activité oscillatoire dans la schizophrénie, en particulier dans la bande gamma (30 à 80 Hz). L’activité de la bande gamma semble provenir d’un interneurone positif à la parvalbumine fonctionnant intact^[29]. Avec les résultats post-mortem, ces anomalies EEG suggèrent un rôle des interneurones à parvalbumine dysfonctionnels dans la schizophrénie.

La plus grande méta-analyse sur les variations du nombre de copies (CNV), des anomalies structurelles sous forme de délétions ou de duplications génétiques, à ce jour pour la schizophrénie, publiée en 2015, a été la première preuve génétique de la large implication de la neurotransmission GABAergique^[30].

Une autre hypothèse affirme que les anomalies de la myélinisation constituent une physiopathologie fondamentale de la schizophrénie^{[31],[32],[33]}. Cette théorie est issue d'études d'imagerie structurelle, qui ont révélé que les régions de la substance blanche, en plus des régions de la substance grise, présentaient des réductions volumétriques chez les personnes atteintes de schizophrénie. De plus, des études sur l’expression génique ont montré des anomalies au niveau de la myélinisation et des oligodendrocytes dans les cerveaux post-mortem. De plus, le nombre d’oligodendrocytes semble être réduit dans plusieurs études post-mortem^[34].

Il a été suggéré que les anomalies de la myélinisation pourraient provenir d'une maturation altérée des cellules précurseurs des oligodendrocytes^[35], car celles-ci se sont révélées intactes dans les cerveaux de la schizophrénie.

L’inflammation et les anomalies du système immunitaire sont considérées comme des mécanismes clés du développement de la schizophrénie^[9]. Un certain nombre de causes et de conséquences de l'inflammation ont été impliquées, dont beaucoup sont liées au stress. Les preuves suggèrent que le stress précoce peut contribuer au développement de la schizophrénie en raison d'altérations du fonctionnement du système immunitaire^[36]. Les expériences indésirables de l'enfance (ACE), par exemple, peuvent générer un stress toxique^[37]. Les ACE et les traumatismes peuvent perturber le contrôle des réponses immunitaires et donner lieu à une dérégulation inflammatoire durable dans tout le système nerveux^[36]. Un traumatisme chronique peut favoriser l’activation chronique du système immunitaire^[38]. Une inflammation systémique persistante peut entraîner des lésions des tissus périphériques et une rupture ultérieure de la barrière hémato-encéphalique . Si cela se produit, les microglies peuvent être activées et provoquer une neuroinflammation^[36]. L'inflammation peut entraîner un stress oxydatif dans la schizophrénie, qui a des conséquences néfastes sur les cellules cérébrales^[9].

L’hypothèse immunitaire est étayée par la découverte de taux élevés de marqueurs immunitaires dans le sang des personnes atteintes de schizophrénie^[39]. Des niveaux élevés de marqueurs immunitaires ont également été associés à des symptômes psychotiques plus graves^[40],[41]. En outre, une méta-analyse d' études d'association à l'échelle du génome a révélé que 129 des 136 polymorphismes mononucléotidiques significativement associés à la schizophrénie étaient situés dans la région génomique du complexe majeur d'histocompatibilité^[42].

Une revue systématique portant sur les marqueurs neuroinflammatoires dans les cerveaux de schizophrénie post-mortem a montré une certaine variabilité, certaines études montrant des altérations de divers marqueurs, mais d'autres ne trouvant aucune différence^[43].

Une autre théorie qui a gagné du terrain est que le stress oxydatif joue un rôle important dans la maladie^{[8],[44],[45]}. La dérégulation redox au début du développement peut potentiellement influencer le développement de différents types de cellules qui se sont révélés altérés dans la maladie.

Le stress oxydant a également été signalé par des études génétiques sur la schizophrénie^[46].

Il a été démontré que le stress oxydant affecte la maturation des oligodendrocytes^[47], les types de cellules myélinisantes du cerveau, potentiellement à l'origine des anomalies de la substance blanche trouvées dans le cerveau (voir ci-dessous).

En outre, le stress oxydant pourrait également influencer le développement des interneurones GABAergiques^[48], qui se sont également révélés dérégulés dans la schizophrénie (voir ci-dessus).

Les preuves selon lesquelles le stress oxydant et les dommages oxydatifs de l'ADN augmentent dans divers tissus des personnes atteintes de schizophrénie ont été examinées par Markkanen et al.^[49] La présence de dommages oxydatifs accrus sur l’ADN peut être due, en partie, à une réparation insuffisante de ces dommages. Plusieurs études ont établi un lien entre les polymorphismes des gènes de réparation de l'ADN et le développement de la schizophrénie^[49]. En particulier, la protéine de réparation par excision de base XRCC1 a été impliquée^[49].

Le résultat le plus constant des examens post mortem des tissus cérébraux est l'absence de lésions neurodégénératives ou de gliose. Une organisation et une orientation neuronales anormales (dysplasie) ont été observées dans le cortex entorhinal, l'hippocampe et la substance blanche sous-corticale, bien que les résultats ne soient pas entièrement cohérents. Une découverte cytoarchitecturale plus cohérente est la réduction du volume des cellules de Purkinje et des cellules pyramidales dans l'hippocampe. Ceci est cohérent avec l'observation d'une diminution des terminaisons présynaptiques dans l'hippocampe et d'une réduction des épines dendritiques dans le cortex préfrontal^[50]. Les réductions de la densité préfrontale et l'augmentation de la densité de la colonne striatale semblent être indépendantes de l'utilisation d'antipsychotiques^[51].

Il a été émis l'hypothèse que chez certaines personnes, le développement de la schizophrénie est lié à un dysfonctionnement du tractus intestinal, comme celui observé en cas de sensibilité au gluten non céliaque ou d'anomalies du microbiote intestinal^[52]. Un sous-groupe de personnes atteintes de schizophrénie présente une réponse immunitaire au gluten différente de celle trouvée chez les personnes atteintes de la maladie céliaque, avec des taux élevés de certains biomarqueurs sériques de sensibilité au gluten tels que les anticorps antigliadine IgG ou antigliadine IgA^[53].

Un lien a été établi entre le microbiote intestinal et le développement du TRS. La cause la plus fréquemment avancée pour le SRT est celle d’une mutation des gènes responsables de l’efficacité des médicaments. Il s'agit notamment des gènes des enzymes hépatiques qui contrôlent la disponibilité d'un médicament pour les cibles cérébrales, ainsi que des gènes responsables de la structure et de la fonction de ces cibles. Dans le côlon, les bactéries codent cent fois plus de gènes qu'il n'en existe dans le génome humain. Seule une fraction des médicaments ingérés atteint le côlon, après avoir été déjà exposée aux bactéries de l'intestin grêle et absorbée dans la circulation porte. Cette petite fraction est alors soumise à l’ action métabolique de nombreuses communautés de bactéries. L'activation du médicament dépend de la composition et des enzymes de la bactérie ainsi que des spécificités du médicament et, par conséquent, de nombreuses variations individuelles peuvent affecter à la fois l'utilité du médicament et sa tolérabilité. Il est suggéré que l’administration parentérale d’antipsychotiques contournerait l’intestin et réussirait mieux à vaincre le TRS. La composition du microbiote intestinal est variable selon les individus, mais elle reste stable. Cependant, les phylums peuvent changer en réponse à de nombreux facteurs, notamment le vieillissement, l’alimentation, la consommation de substances et de médicaments – en particulier les antibiotiques, les laxatifs et les antipsychotiques. Dans la FEP, la schizophrénie a été associée à des changements significatifs dans le microbiote intestinal qui peuvent prédire la réponse au traitement^[54].

Il a été suggéré que les problèmes de sommeil pourraient être un élément essentiel de la physiopathologie de la schizophrénie^[55].