Complexe majeur d'histocompatibilité

Génétiquement, c'est un ensemble complexe de gènes (englobant le système HLA) localisés sur le chromosome 6 (chez l'humain), qui ne peut être identique chez deux individus (sauf vrais jumeaux) étant donné le nombre d'allèles et de configurations possibles (polymorphisme élevé). En effet, chaque individu à la naissance reçoit un haplotype paternel et un haplotype maternel, soit 6 allèles de CMH I et 12 allèles de CMH II. Au niveau moléculaire, cette information génétique est exprimée notamment en protéines de surface. Les molécules de CMH I sont présentes sur toutes les cellules nucléées des vertébrés à mâchoires, à l'exception de certains tissus comme la cornée ou les glandes salivaires. Quant au CMH II, il est essentiellement présent sur les cellules présentatrices de l'antigène (lymphocytes B, macrophages, cellules dendritiques et sur les cellules épithéliales thymiques). Il est démontré depuis 2010 que les neurones expriment également des molécules de CMH I. Elles présentent l'antigène aux lymphocytes T cytotoxiques (TCD8) et servent avec les molécules de classe I non classiques de marqueur du soi (cellules faisant partie de l'organisme) pour les lymphocytes NK. Ces complexes participent aux réponses immunitaires, c'est la clef de l'immunité cellulaire et de la communication entre les cellules qui travaillent à la protection de l'organisme contre des agressions d'organismes pathogènes. Dans de rares cas, les peptides du CMH peuvent devenir à leur tour responsables de maladies auto-immunes indépendamment de l'immunité cellulaire.

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Les complexes majeurs d’histocompatibilité de classe I et de classe II présentent un repliement global similaire. La plateforme de liaison est composée de deux domaines, provenant d’une unique chaîne lourde α dans le cas du CMH de classe I et de deux chaînes dans le cas du CMH de classe II (une chaîne α et une chaîne β). Ces deux domaines ont évolué pour former un feuillet β légèrement incurvé servant de base, surmonté de deux hélices α suffisamment espacées pour accueillir une chaîne peptidique entre elles. Deux domaines immunoglobulines proches de la membrane soutiennent l’unité de liaison du peptide. Un domaine immunoglobuline est présent dans chaque chaîne du CMH de classe II, tandis que le second domaine de type immunoglobuline du CMH de classe I est apporté par l’association non covalente de la chaîne légère invariante β2-microglobuline avec la chaîne lourde. Des hélices transmembranaires ancrent la chaîne lourde du CMH de classe I et les deux chaînes du CMH de classe II dans la membrane.

Le sillon situé entre les deux hélices accueille les peptides sur la base de la formation d’un ensemble de liaisons hydrogène conservées entre les chaînes latérales de la molécule de CMH et l’ossature du peptide, et de l’occupation de poches définies par les chaînes latérales des peptides (acides aminés d’ancrage P2 ou P5/6 et PΩ pour le CMH de classe I, et P1, P4, P6 et P9 pour le CMH de classe II) ^{[1],[2],[3],[4]}. Le type d’interaction entre les chaînes latérales des peptides individuels et le CMH dépend de la géométrie, de la distribution des charges et de l’hydrophobicité du sillon de liaison.

Dans le CMH de classe I, le site où se fixe le peptide est fermé aux deux extrémités, ce qui limite la longueur des peptides à environ 8 à 10 acides aminés. Leur extrémité C-terminale se place dans une zone appelée poche F ^[5],[6],[7]. Dans le CMH de classe II, le site de fixation est ouvert, ce qui permet d’accueillir des peptides plus longs, d’environ 13 à 25 acides aminés, dont l’extrémité N-terminale dépasse souvent vers l’extérieur depuis la poche P1 ^[8]. Les zones poche F (classe I) et poche P1 (classe II) jouent un rôle clé : elles influencent la stabilité du complexe peptide-CMH et le fait que certains peptides soient mieux reconnus par le système immunitaire ^[9],[10]. Ces deux poches se trouvent à des endroits opposés du sillon de liaison dans les classes I et II (voir Figure 1B).

Les protéines humaines du CMH les plus variables (appelées HLA) existent en plusieurs versions (allèles) et sont produites à partir de trois gènes principaux pour chaque classe :

• Classe I : HLA-A, HLA-B, HLA-C
• Classe II : HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ

Cette grande diversité génétique change surtout la forme et la composition du sillon de liaison aux peptides, ce qui influence les peptides pouvant être présentés aux lymphocytes CD8+ (classe I) ou CD4+ (classe II).Avoir un peptide qui s’ajuste bien dans le sillon est important, mais ce n’est pas le seul facteur qui détermine sa présentation. La formation d’un complexe peptide-CMH dépend aussi du chemin de chargement des peptides, influencé par quelles protéines (antigènes) sont disponibles, l’activité des protéases (qui coupent les protéines),la présence de chaperones (protéines d’aide au repliement/chargement). Chaque classe possède également une molécule facilitatrice qui accélère l’échange de peptides :

• tapasin (classe I)
• HLA-DM (classe II)

Ces molécules trient les peptides et favorisent ceux qui forment des complexes plus stables, un peu comme des enzymes qui facilitent une réaction en réduisant l’énergie nécessaire. Contrairement aux enzymes classiques, la tapasine et HLA-DM ne créent ni ne coupent de liaisons chimiques pendant cet échange.

Dans le réticulum endoplasmique , la chaîne lourde du CMH de classe I se replie et s’assemble avec la β2-microglobuline. Ce dimère partiellement formé rejoint ensuite le complexe de chargement des peptides, où il va lier et échanger des peptides. Dans ce complexe, tapasin aide, avec d’autres protéines chaperones, à charger préférentiellement des peptides de haute affinité, issus de la dégradation de protéines présentes dans la cellule (Figure 1C, panneau de gauche)^[11],[12]. Sans tapasin, certains allotypes de classe I, comme HLA-B*44:02, restent bloqués dans le RE (ils sont tapasin-dépendants). D’autres allotypes, comme HLA-B*44:05 ou HLA-B*27:09, peuvent tout de même lier des peptides et atteindre la surface cellulaire (ils sont tapasin-indépendants) ^{[13],[14],[15]}. Il n’existe pas encore de structure cristallographique du complexe CMH I/tapasin, mais des modèles et des études de mutations suggèrent que tapasin se fixe sur deux zones spécifiques de la chaîne lourde du CMH de classe I :une boucle dans le domaine α3 (acides aminés 222–229), une région du domaine α2 (acides aminés 128–137), située près de la poche F (Figure 1B)^{[12],[15],[16],[17]}.

Les protéines du CMH de classe II se replient dans le réticulum endoplasmique en s’associant à une protéine appelée chaîne invariante ^[18]. Elles sont ensuite transportées vers des compartiments endosomaux tardifs, appelés MIIC. Dans ces compartiments, la chaîne invariante est découpée par des cathepsines, et un petit fragment reste dans le sillon de liaison : c’est le CLIP, qui sert de peptide « provisoire ». Ce CLIP est ensuite remplacé par des peptides de plus haute affinité, issus de protéines dégradées dans les voies endocytaires (Figure 1C, à droite). La molécule HLA-DM accélère cet échange de peptides. Selon les allèles, certaines molécules de CMH II répondent mieux que d’autres à cette catalyse. HLA-DM ressemble structurellement à un CMH II classique, mais son sillon fermé ne peut pas lier de peptides. Des structures cristallographiques ont montré que HLA-DM se fixe près de la poche P1, principalement sur le domaine α1 du CMH II, et aussi sur le domaine β2, près de la membrane (Figure 1B) ^{[19],[20],[21]}.

Même si tapasin (classe I) et HLA-DM (classe II) sont différents et se fixent à des endroits opposés du sillon, ils semblent agir selon un principe similaire, ce qui pourrait refléter une évolution convergente.Ce qu’ils ont en commun :

• ils ciblent des régions proches des poches importantes pour la stabilité du complexe peptide-CMH.
• quand un peptide de haute affinité se fixe, il détache tapasin ou HLA-DM.
• cela permet au complexe pCMH stable d’être transporté à la surface cellulaire pour présentation.

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CMH I

Les peptides présentés par les molécules du CMH-I sont majoritairement sélectionnés à partir d’un pool diversifié de peptides transportés dans le réticulum endoplasmique à la suite de la dégradation, par le protéasome, de protéines intracellulaires et de polypeptides naissants défectueux. Ces peptides peuvent ensuite être affinés par des aminopeptidases présentes dans le réticulum endoplasmique. La sélection des peptides du CMH-I est orchestrée par les complexes de chargement des peptides (PLC), centrés sur les transporteurs de peptides TAP et comprenant plusieurs protéines chaperonnes : tapasine, calréticuline et ERp57. Ces éléments coordonnent de façon synergique le recrutement des molécules de CMH-I naissantes et leur chargement en peptides^[22]. Parmi les composants du PLC, la tapasine aide le CMH-I à sélectionner préférentiellement des peptides de haute affinité pour la présentation, formant ainsi des complexes peptide–CMH-I stables et de longue durée ^{[23],[24],[25],[26]}. Une fois chargés de peptide, les complexes CMH-I sont libérés du complexes de chargement des peptides et quittent le réticulum endoplamique, où certains allotypes de CMH-I subissent ensuite un contrôle supplémentaire par l’homologue de la tapasine, TAPBPR ^[27]. Comme la tapasine, TAPBPR affine les peptides présentés par le CMH-I, en favorisant préférentiellement les peptides de haute affinité ^[28],[29]. Les molécules de CMH-I vides ou chargées de manière sous-optimale (c’est-à-dire contenant des peptides de faible affinité) peuvent également être renvoyées vers le réticulum endoplamique après récupération depuis le compartiment intermédiaire réticulum endoplamique-Golgi, via un mécanisme dépendant de la calréticuline ^{[30],[31],[32]}.

Les molécules de CMH-I sont fortement polymorphes, les allotypes de CMH-I se liant à des répertoires de peptides différents selon la composition moléculaire de leur sillon de liaison peptidique ^[33],[34]. De plus, les allotypes de CMH-I diffèrent quant à leur dépendance à tapasin pour sélectionner des cargaisons peptidiques permettant une expression stable à la surface cellulaire ^[23],[35]. Bien que tous les allotypes de CMH-I bénéficient de l’action de tapasin à un certain degré, ce bénéfice varie d’allotypes comme HLA-B*44:02, pour lesquels tapasin est essentiellement indispensable à la sélection des peptides et à l’expression à la surface cellulaire, à des allotypes comme HLA-B*44:05, capables de sélectionner et de présenter efficacement un répertoire de peptides à la surface cellulaire en l’absence de tapasine ^{[23],[35],[36],[37]}. De plus, TAPBPR présente une spécificité pour un groupe restreint d’allotypes de CMH-I, avec une forte préférence pour certains produits du gène HLA-A ^{[27],[38],[39]}.

L’édition peptidique médiée par la tapasine et TAPBPR constitue donc le fondement de la diversité de l’immunopeptidome du CMH-I présenté aux lymphocytes T et représente un facteur important dans la détermination de l’étendue de la réponse immunitaire et de la protection contre des infections potentiellement mortelles et contre le cancer ^{[35],[40],[41]}. Des études expérimentales et computationnelles suggèrent que la diversité des peptides présentés varie selon les différents allotypes humains de CMH-I ^{[42],[43],[44],[45],[46]}. Chez l’humain, il a été montré que les niveaux d’expression à la surface cellulaire de quatre allotypes de CMH-I étaient inversement corrélés à l’étendue de leurs immunopeptidomes ^{[44],[45],[47]}. Les niveaux d’expression de ces allotypes sont corrélés à leur dépendance à la tapasine ^[36],[47]. En effet, la dépendance à la tapasine d’un large éventail d’allotypes HLA-A et HLA-B a été mesurée et s’est révélée inversement corrélée avec le nombre de peptides dérivés du VIH capables d’induire une réponse immunogène ^[35].

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Pour les complexes peptide-MHCII, des avancées expérimentales ont permis d’identifier des conformations intermédiaires ou transitoires associées à l’échange peptidique, qu’il soit catalysé ou intrinsèque.

En revanche, pour les complexes peptide-MHCI, la description atomique des changements structuraux lors de l’échange repose surtout sur des simulations de dynamique moléculaire, appuyées par des études de mutants et des données biophysiques indirectes.

CMH de classe I

Dans la cellule, la protéine tapasine est la protéine clé qui facilite la fixation de peptides de haute affinité sur la plupart des MHC I. Il n’existe à ce jour aucune structure cristallographique du complexe tapasine/MHCI. Cependant, des études de mutagenèse ont identifié deux zones indispensables à l’interaction :

• une boucle du domaine α3 (résidus 222–229),
• une région du domaine α2 (résidus 128–137)^{[11],[16],[17],[48],[49]}.

Deux rôles principaux sont attribués à la tapasine : stabilisation de type chaperon des MHC I vides ^{[14],[15],[50],[51],[52]} et édition peptidique via la catalyse de l’échange ^{[26],[53],[54]}.

Des modèles computationnels ont tenté de décrire son mécanisme d’action ^{[55],[56],[49]}. La plupart des travaux s’accordent sur la centralité de la poche F dans l’échange ^{[15],[57],[58],[59]}, même si le lien exact entre dynamique de cette poche et mécanisme d’échange reste débat. Dans la majorité des simulations, la poche F ne montre pas de transition conformationnelle majeure en présence de peptide.

Plus récemment, des simulations sur l’échelle de la microseconde ont montré que la liaison de la tapasine à HLA-B*44:02 peut accélérer la dissociation de peptides de faible affinité ^[56],[57]. Un modèle computationnel ^[43] indique que l’échange dépendrait des taux d’ouverture/fermeture du sillon en présence du peptide : l’ouverture est dépendante du peptide mais la fermeture est dépendante de l’allèle.

Il faut aussi garder à l’esprit que la tapasine est normalement présent dans les cellules, où il agirait comme chaperon, évitant l’effondrement des MHC I vides dans un état non réceptif ^[56],[60], comme observé dans les cellules déficientes en tapasine ^[15],[50]. Cependant, faute d'étude de la structure tapasine/MHCI, il reste difficile d’établir un lien structure-dynamique complet.

Ainsi le modéle suivant de liaison dynamique peut être envisagé :

• Peptide de faible affinité : sillon s'ouvre rapidement.
• Allèle flexible (ex. B*44:05) : fermeture rapide du sillon avec échange efficace, même sans la tapasine.
• Allèle rigide (ex. B*44:02) : dépend fortement de la tapasine pour atteindre l’état propice à l’échange.

CMH de classe II

Quelle que soit la classe de CMH, ces molécules ne sont stables que si elles sont associées au peptide logé dans sa poche. Des interactions faibles de type liaisons hydrogène et ioniques sont établies entre les résidus d’acides aminés de la cavité, appelés résidus d’ancrage, et ceux du peptide antigénique. Donc pour chaque poche à peptide, seul le peptide antigénique ayant les résidus d’ancrage capables d’établir de telles liaisons pourra s’y loger. Mais seuls quelques résidus d’acides aminés interviennent dans l’ancrage, donc plusieurs types de peptides peuvent se loger dans une molécule de CMH donnée. La liaison du CMH au peptide est dite dégénérée. Cette dégénérescence et l’expression de plusieurs types de molécules du CMH permettent aux cellules de présenter de nombreux peptides augmentant les chances de présenter un peptide antigénique aux lymphocytes T. Les antigènes peuvent se lier aux CMH II grâce aux agrétopes.

CMH de classe I

Article détaillé : Complexe majeur d'histocompatibilité de classe I.

Ce complexe permet de venir en aide à toute cellule défaillante touchée notamment par des agents pathogènes. Il est exprimé de manière ubiquitaire par toutes les cellules, à l'exception des érythrocytes. Le CMH de classe I est reconnu par les lymphocytes T CD8+.

Deux chaînes polypeptidiques α et β qui présentent toutes deux des domaines « immunoglobuline-like » et qui sont associées de manière non covalente

• la chaîne α est polymorphe ;
• la chaîne β est non polymorphe et elle est codée par un gène non présent dans le CMH.

Les molécules du CMH I sont constituées de quatre parties caractéristiques :

• une région de liaison au peptide antigénique ;
• une région immunoglobuline-like est formée par les domaines β2m et α3 et est la région qui fixe le CD8 ;
• une région transmembranaire qui est unique, la chaîne β2m ne présentant pas de segment transmembranaire ;
• une région intra-cytoplasmique qui est également unique pour les mêmes raisons que pour la région transmembranaire.

CMH de classe II

Article détaillé : Complexe majeur d'histocompatibilité de classe II.

Ce complexe permet de contrer les cellules exogènes. Il est uniquement exprimé par des cellules présentatrices de l'antigène , telles que les cellules dendritiques, les macrophages, ou les lymphocytes B.

CMH de classe II : idem CMH de classe I

• la chaîne α est polymorphe ;
• la chaîne β est non polymorphe et codée par un gène présent dans le CMH (contrairement à la chaine β du CMH de classe I).

Les molécules du CMH II sont constituées de quatre parties caractéristiques :

• une région de liaison au peptide antigénique est formée par les domaines α1 et β1 qui forment une cavité dans laquelle ira se loger le peptide antigénique ;
• une région immunoglobuline like est formée par les domaines α2 et β2 est la région qui fixe le CD4 ;
• une région transmembranaire constituée de deux segments, un provenant de la chaîne α et l’autre de la chaîne β ;
• une région intra-cytoplasmique est également constituée de deux segments pour les mêmes raisons que la région transmembranaire.