En 2021, il redevient représentant fédéral après l'élection de 2020 mais cette fois du 50edistrict de Californie puis du 48edistrict de Californie en 2023.
En 1998, il se présente aux élections sénatoriales, s'il dépense 9,8 millions de dollars de sa fortune personnelle, il perd la primaire républicaine face à Matt Fong[4].
Lors des élections de 2000, Issa est élu à la Chambre des représentants des États-Unis avec 61,4% des suffrages, devançant largement son plus proche adversaire le démocrate Peter Kouvelis (28,3%)[6]. Il représente une circonscription historiquement conservatrice[5], qui comprend de riches banlieues entre Los Angeles et San Diego[7]. Réélu avec 77,2% des voix en 2002[6], sans opposant démocrate, il est par la suite facilement reconduit tous les deux ans[7], avec des scores compris entre 58% et 64% des suffrages[6]. Depuis son élection, il est considéré comme l'un des élus les plus riches de la Chambre des représentants[5],[7].
En 2003, il fait partie des principales figures de la campagne pour organiser un référendum révocatoire contre le gouverneur démocrate de Californie Gray Davis, parvenant notamment à lever 1,6 millions de dollars à cette fin. Une fois le nombre de signatures requis pour l'organisation du scrutin obtenu, Issa est largement pressenti pour briguer le poste de gouverneur contre Davis, mais choisit finalement de ne pas se présenter après la déclaration de candidature d'Arnold Schwarzenegger[8].
Lors des primaires présidentielles de 2016, il soutient d'abord Marco Rubio avant d'apporter son soutien à Donald Trump. Lors des primaires de Californie, Issa ne réunit que 51% des voix, ne devançant que de peu le démocrate Doug Applegate[5],[10]. De nombreux médias expliquent ce faible score par l'impopularité de Trump dans sa circonscription[5],[10], de plus en plus jeune et hispanique[5]. En novembre 2016, il est réélu de justesse avec moins d'un point d'avance sur Applegate tandis qu'Hillary Clintonremporte le district avec 8 points d'avance sur Trump[9].
Le , alors qu'il est considéré comme l'un des élus républicains les plus en danger du Congrès, il annonce qu'il ne sera pas candidat à sa réélection en novembre dans le 49edistrict[9]. Selon la presse, il considère cependant une candidature dans le 50edistrict voisin, plus conservateur, où le républicain sortant Duncan D. Hunter est accusé d'avoir violé des règles d'éthique[11]. Issa n'est finalement pas candidat en 2018. Hunter finit toutefois par démissionner et Issa se présente à la succession de celui-ci au printemps 2020. Durant la campagne, il est notamment en concurrence avec le républicain Carl DeMaio, les deux hommes s'accusant de mensonges et Issa faisant diffuser des publicités mettant en avant l'homosexualité de DeMaio. Issa arrive en deuxième position de la primaire avec 23% des voix, derrière le démocrate Ammar Campa-Najjar (37%) mais devant son concurrent républicain (20%)[12].
En , il fait partie des 39 républicains de la Chambre des représentants à se joindre aux démocrates pour voter en faveur de l'adoption finale du Respect for Marriage Act(en), la loi protégeant le statut marital des couples de même sexe et des couples mixtes[14].
Après que les démocrates de Californie aient fait adopter par référendum un nouveau découpage des districts congressionnels visant à réduire le nombre de sièges républicains, Issa déclare envisager d'être candidat aux élections de 2026 dans un district du Texas plutôt que dans son district actuel. Il annonce finalement en être candidat à sa réélection dans son district[15]. En , il annonce renoncer à briguer un nouveau mandat à la Chambre des représentants[16].
