Il est ambassadeur des États-Unis en Zambie de 1979 à 1982, Senior Deputy Assistant Secretary for African Affairs de 1982 à 1986, ambassadeur en Égypte de 1986 à 1991, puis aux Philippines de 1991 à 1992.
À la fin de 2002, Wisner a co-présidé un groupe de travail indépendant développant un modèle pour les États après le conflit en Irak. Les recommandations publiées demandaient le rétablissement de l'ordre par la reconversion de l'armée irakienne, en se concentrant sur la distribution d'aide humanitaire et le rétablissement des services essentiels, tout en évitant la nomination de dirigeants exilés irakiens d'opposition aux postes supérieurs dans le nouveau gouvernement.
De 2005 à 2008 il est l'envoyé spécial des États-Unis, médiateur au Kosovo, dans les discussions sur le statut futur de la province.
Le , le président Barack Obama l'a envoyé en Égypte pour négocier une résolution à la protestation populaire contre le régime qui a soulevé le pays. Un porte-parole de la Maison-Blanche a témoigné de la grande connaissance sur la région de M. Wisner et des relations étroites qu'il entretient avec de nombreux Égyptiens, dans et hors du gouvernement. Le New York Times révèle qu'il est un ami personnel du président égyptien Hosni Moubarak. S'exprimant sur la BBC le , Wisner, au-delà des déclarations émises par la Maison-Blanche à ce jour, a insisté pour que le président Hosni Moubarak soit autorisé à rester à son poste, malgré les nombreux appels pour sa démission.
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