Peu après sa mise en service, le Birmingham rejoint la 5e escadre de croiseurs ((5th Cruiser Squadron) de la China Station en . Lorsque la Seconde Guerre mondiale éclate, le croiseur fait route à Malte pour une remise en état, avant de rejoindre la Home Fleet en mars–. Il participe à la campagne norvégienne au cours duquel il patrouille au large de la côte de la Norvège et escorte à la mi-avril, en compagnie de ses sister-shipsManchester et Cairo, un convoi de troupes vers la Norvège. Le , il bombarde et coule le patrouilleurSchiff 37 après qu'il est percuté et endommagé le destroyerArrow au large de la Norvège. En mai, les Birmingham et Manchester évacuent 1 500 hommes de Åndalsnes avant de retourner au Royaume-Uni pour un réaménagement entre septembre et .
Après sa rénovation achevée en , le Birmingham est transféré dans l'Eastern Fleet, retournant en Afrique du Sud en mars. En juin, il rejoint la Méditerranée en tant que membre de la 4e escadre de croiseurs (4th Cruiser Squadron) sous le contre-amiral William Tennant. Il participe aux opérations Harpoon et Vigorous en faisant partie de la force de couverture des opérations alliées visant à ravitailler l'île de Malte. En mars, il est attaqué et endommagé par 15 Ju 87 et un avion italien Cant 1007. En septembre, il retourne dans l'océan Indien et participe à l'opération Ironclad. Le mois suivant, le Birmingham escorte un convoi jusqu'à la côte ouest de Mahajanga, où la 10e brigade d'infanterie débarque sous une couverture aérienne fournie par le porte-avionsIllustrious.
D'avril à , le Birmingham est de nouveau réaménagé au Royaume-Uni. Le , durant son transit dans la Méditerranée, il est torpillé par le sous-marin allemandU-407 au large de la Cyrénaïque. Gravement endommagé, il parvient à retourner à Alexandrie où des réparations temporaires sont effectuées. En , il retourne aux États-Unis pour des réparations supplémentaires. En , le croiseur retourne dans les eaux territoriales pour rejoindre la 10e escadre de croiseurs (10th Cruiser Squadron) à Scapa Flow.
En , alors que la guerre touche à sa fin, une force composée des croiseurs Birmingham, Dido et de plusieurs destroyers fut chargée d'occuper les ports de la Baltique. La force traversa un barrage de mines allemandes au large du Skagerrak, atteignant Copenhague le , et prenant le contrôle des croiseurs allemands Prinz Eugen et Nürnberg après leur reddition. Le , le Birmingham fut remplacé par le Devonshire et retourna au Royaume-Uni.
Après la guerre, il est réaménagé à Portsmouth et servit dans les Indes orientales avec la 4e escadre de croiseurs (4th Cruiser Squadron) jusqu'en 1950, comprenant une période dans le commandement de l'Atlantique Sud en 1948. Il fut déployé en Extrême-Orient en 1952 dans la 5e escadre de croiseurs (5th Cruiser Squadron), participant à la guerre de Corée, avant de rejoindre en 1955 la Mediterranean Fleet, étant navire amiral de la 1re escadre de croiseurs (1st Cruiser Squadron). Il opéra dans la Home et Mediterranean Fleet jusqu'à son retrait du service à Devonport le , étant le dernier de sa classe encore en service. Il fut vendu pour démolition en et arriva à Inverkeithing le pour y être démoli par la société Thos W Ward(en).