Il effectue son premier voyage aux Indes en 1591 à partir de Plymouth avec trois navires, contourne toute l'Afrique, passe à Zanzibar et arrive en Malaisie à la fin de 1592 où il se livre à la piraterie. En , il repasse le cap de Bonne-Espérance et décide de rejoindre le Brésil.
En route, il sauve John Segar de son exil à Sainte-Hélène et atteint les Caraïbes où il connaît de multiples déboires avant d'être recueilli avec les survivants par un navire français (1594) qui le ramène à Dieppe. De là, il regagne l'Angleterre (mai). Il aura, durant ce voyage qui est le premier effectué par un Anglais, perdu les neuf dixièmes de son équipage.
En , il part de nouveau pour le Brésil à la tête de trois vaisseaux. Il passe alors par les Canaries et le Cap-Vert où il fait escale. Allié à des Français et des Hollandais, il fait une razzia sur Recife et s'empare des richesses d'un caraque portugais. Il rentre de cette campagne avec quinze navires remplis de trésors en .
La Compagnie des Indes orientales lui confie en 1601 le commandement de cinq navires. Parti de Woolwich, il atteint Madagascar en ayant perdu de nombreux membres de son équipage. Il commerce à Sumatra, parvient à Java () où il implante le premier comptoir commercial britannique des Indes orientales et repart pour l'Europe en janvier- qu'il rejoint en septembre. Le succès de son voyage le fait anoblir et il est nommé à la Présidence de la Compagnie des Indes, poste qu'il conservera jusqu'en 1618.
